干细胞行业，一个割裂的童话世界。干细胞作为一种具有自我更新和分化潜能的细胞类型，在疾病治疗和再生医学领域具有巨大的应用潜力。然而，作用机制、基础研究的缺失、规模化生产等难题，却阻碍了干细胞成药。
从整体来看，中国干细胞企业在临床试验设计、执行和管理上具备了一定经验和能力，一些创新性研究成果已开始在国际上产生影响，但在临床试验综合能力上仍存在一些短板。
一场“冰与火”的试炼正悄然上演。
基于十余年的药物制剂研发学习和工作经历，以及百余个临床试验项目管理经验，刘文丽在思索她作为医药人的下一步。对中国干细胞临床的复杂生态有了较深刻理解后，她决定继续投身干细胞临床开发的壮阔浪潮。
随后，刘文丽选择加入了泉生生物。这家专注于成体干细胞及诱导多功能干细胞药物开发的Biotech，一有着十分“懂内行”的领导团队，二有着扎实的干细胞基础研究、新药研发及临床开发经验，三在“硬核”的技术平台上有着强大的创新动力。
作为泉生生物的临床总监，刘文丽正带领团队，以破冰者的姿态，挑战干细胞药物创新的极限。在她视野中，中国干细胞及整个创新药行业在临床试验能力上的现状与未来，又是怎样的？
Q=猎药人俱乐部&E药经理人
A=泉生生物临床总监 刘文丽
Q：为何会从事干细胞临床开发相关工作？选择目前这家公司的原因是什么？
A：一是兴趣。此前，在从事临床试验工作时，有幸接触到了从干细胞采集到干细胞临床试验，干细胞临床开发深深吸引了我。
二是看好其前景，干细胞作为一种具有自我更新和分化潜能的细胞类型，在疾病治疗和再生医学领域具有巨大的应用潜力。
而选择泉生生物，主要在于两点。一是泉生生物在干细胞临床开发领域具有一定的领先地位和创新业务聚焦（专注于成体干细胞及诱导多功能干细胞药物开发）。二是其团队能力。泉生生物的团队由国内外享有盛誉的科研专家、药物开发产业界专家和临床医生所组成，他们在干细胞的基础研究、新药研发及临床开发等方面有着多年的研究经验和学术成就，能为公司提供较强的技术支持和创新动力。
Q：泉生生物目前正在开展的重点项目有哪些？核心差异化优势是什么？能够解决对应疾病领域哪些空白需求？
A：目前，我们在MSC上，有6项适应症进行IND申报，其中5项已获国家药监局临床试验默示许可，1项CDE已经受理，预计2024年8月获得国家药监局临床试验默示许可，同时强直项目我们完成美国FDA Pre-IND meeting (II期临床试验）沟通交流，FDA基本同意该项目可以直接进入临床II期；重点围绕人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性嵴柱炎、人脐带间充质干细胞注射液治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化，以及人脐带间充质干细胞注射液治疗轻中度急性呼吸窘迫综合征开展新药临床试验。
此外，IPSC来源的神经类管线也是我们开发的重点项目，其中NPC（神经前体细胞）、OPC（少突胶质前体细胞）分别用于治疗缺血性脑卒中和嵴髓损伤，均为临床未满足的临床需求。这两个项目均已完成了CMC研究，预计2024年底和2025年初进行IND申报。
我们的核心差异化优势，一个是，脐带来源是经过特定的平台，从基因水平、分子水平、蛋白水平及生物学活性等诸多方面进行筛选，确保分离的MSC细胞在临床生产过程中具有更强的扩增、分化能力、生物学功能及临床应用时具有更强有效性。另一个是，我们正进行生产工艺的更进一步升级，打造规模化、封闭化、自动化的3D悬浮生产工艺，单批次可生产百亿至千亿细胞。此外，公司还在通过CRISPR基因编辑打造靶向性化、活性/存续增强型二代MSC产品。
在一定的技术和工艺优势上，我们正多维度探索如何满足临床空白需求。
以进展较为靠前的强直性嵴柱炎为例。脐带间充质干细胞治疗在强直性嵴柱炎领域具有显著的优势和潜力，可以在免疫调节与抗炎作用、修复受损组织上具备明显优势。
而在安全性与耐受性上，据我国首部《嵴柱关节炎靶向药物治疗专家共识（2023）》介绍（文献：国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院），中国医师协会风湿免疫专科医师分会，中国康复医学会风湿免疫专业委员会，等．嵴柱关节炎靶向药物治疗专家共识[J]．中华内科杂志，2023，62(6)：606-618），目前临床使用的治疗强直药物包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、TNF-抑制剂、IL-17Ａ抑制剂、JAK抑制剂等，靶向药物的应用可能升高感染风险并激活潜伏性感染，用药后上呼吸道感染等不良反应较为常见，限制了其临床应用。而脐带间充质干细胞治疗具有较低的免疫原性和更好的耐受性，能让患者或面临更低的免疫排斥风险和更少的不良反应。
现有Ia/Ib期临床研究数据显示，脐带间充质干细胞单次或多次静脉输注在AS患者中安全性和耐受性良好，大部分患者接受干细胞治疗后晨僵和背痛等临床症状显著缓解，达到了强直性嵴柱炎国际评估工作组（ASAS）制定的 ASAS20反应标准，其中67%的患者已维持ASAS50长达9个月以上，疗效最为显著的患者甚至达到了ASAS 70反应标准，1例已出组患者最长疗效已维持1年以上，提示患者用药后疾病症状得到有效控制。
Q：临床试验方案与同类、同领域、同技术的产品，在方案设计上有何异同？
A：截止目前，经检索发现，目前干细胞治疗AS领域、同时在国内外展开注册临床试验仅有泉生生物一家，所以没有同类产品可供参考。
而从干细胞治疗风湿免疫或骨关节退行性疾病类方案来看，我们在研产品与同行中最前沿的两个膝骨关节炎项目相比，细胞来源、给药途径、给药方式和给药频率均不同。
基于对患者需求和治疗效果的深入理解，对干细胞治疗安全性和有效性的全面评估，以及通过精准的人群选择策略和优化治疗方案，我们采用的是来源丰富、免疫原性低、具有多向分化潜能的脐带间充质干细胞，通过此类干细胞药物，可能从根源上对疾病进行治疗，其他产品目前只能控制疾病的发展。
Q：目前，临床价值验证，不能稳定生产，基础研究与临床存在相当程度“脱节”等，是当下行业存在的主要难题，您如何看待？泉生生物如何解决的？
A：对于临床价值的验证，关键在于选择合适的适应症，并确保临床试验设计的科学性和严谨性。这需要深入理解疾病的发生机制，以及干细胞在治疗中的潜在作用。同时，也需要有足够多的临床试验数据来支持药物的有效性和安全性。
在药学层面，对于不能稳定生产的问题，主要涉及到干细胞的分离、纯化、扩增和储存等环节，需要建立高效的细胞培养和严格的质量控制体系，确保细胞的纯度和活性以及细胞的稳定性和一致性。同时，还需要对生产工艺进行持续的优化和改进。至于基础研究与临床之间的“脱节”问题，这主要是由于干细胞治疗的机制尚未完全明确，以及临床试验设计和方法的不完善所导致的。为了解决这个问题，一方面需加强基础研究，深入探索干细胞治疗的机理和最佳适应症；另一方面，也需要改进临床试验设计和方法，建立更加科学和客观的疗效评价体系。
为了解决以上问题，泉生生物目前投入了大量资源进行基础研究和应用研究，为临床试验提供更为扎实的科学依据。
例如探索常规以外的一些PD指标上，来阐明药物治疗的机制；建立完善的细胞培养和质量控制体系，建立先进的封闭化、规模化、自动化的3D悬浮培养工艺，确保细胞的质量和活性，以及生产过程的稳定性和可控性；改进临床试验设计和方法，建立更加科学和客观的疗效评价体系，同时加强与临床医生密切合作、双向沟通与交流以达共识，建立跨学科合作团队，以及促进与国内外同行的合作和交流；建立跨学科合作团队，赋能整合基础研究与临床应用的知识和经验。
Q：您如何评价中国干细胞企业的临床试验综合能力？
A：中国干细胞企业在临床试验的设计、执行和管理方面已经具备了一定经验和能力，一些创新性的研究成果也开始在国际上产生影响。
不过，临床试验综合能力仍存在一些短板。首先与发达国家相比，投入仍然不足，这限制了临床试验的规模和速度。其次，临床试验的质量和规范性有待进一步提高，例如在伦理审查、数据管理和质量控制等方面需要加强。此外，干细胞药物的研发和应用还需要更多的跨学科合作和创新思维，以突破当前的技术瓶颈和临床难题。
为此，我的一些建议是：增加研发投入，提高临床试验的规模和速度，加速干细胞药物的上市进程。加强伦理审查和数据管理，建立健全的伦理审查和数据管理体系，确保临床试验的合规性和数据的准确性。促进跨学科合作，加强医学、生物学、工程学等多学科之间的合作与交流，共同推动干细胞药物研发和应用的技术创新。此外，培养专业人才，加强国际合作，也至关重要。
Q：在构建临床试验能力时，需要考虑的因素有哪些？如何提高效率？
A：通常来看，一般需要从法规遵从性、伦理标准、研究团队能力、人才培养和团队建设、患者招募和管理、数据管理和统计分析和资源保障等多个方面予以考量。
在构建临床试验能力过程中，可能会违反法律法规，触及伦理和道德问题，也可能因未能妥当、及时处理不良事件处理和报告，未能透明处理研究者、申办方、赞助商等参与方之间的利益冲突，未能妥善保护知识产权等，而耽误临床试验进展。
为了提高临床试验效率，可以采取以下措施：
优化临床试验设计，减少不必要的试验环节和样本量，缩短试验周期，提高试验效率。
强化受试者招募和筛选：使用多种渠道（如社交媒体、患者组织、临床试验网站等）进行受试者招募，扩大招募范围，简化筛选流程。
优化试验执行流程，制定标准化的操作流程和指南，确保试验执行过程的一致性和规范性，引入信息技术和自动化设备，减少人工操作，提高数据录入和处理效率。
加强团队协作和沟通，定期进行团队培训和技能提升。
强化质量控制和风险管理，及时发现和解决试验过程中的问题，确保试验结果的准确性和可靠性。
提效数据管理和分析，可采用电子数据捕获系统（EDC）和临床试验管理系统（CTMS）等信息化工具，确保数据的准确性和及时性；利用统计分析方法和数据挖掘技术，提高数据分析的效率和准确性。
进行合理的资源分配和预算管理。
Q：您所在的职位需要承担的职责有哪些？需要具备哪些“硬核”能力？
A：临床总监的职责通常包括制定战略、管理团队、监督临床试验和与各部门协调等等。所需“硬核”能力主要体现在：
临床试验知识上，熟悉临床试验的相关法规、指南和规范，了解临床试验的设计、执行和分析方法。
项目管理能力上，具备项目规划、组织、执行和监控的能力，能够协调各方资源，确保项目的顺利进行。
沟通协调能力上，能够与不同部门和人员进行有效的沟通和协作，解决试验过程中的问题。
风险管理能力上，具备风险识别、评估和应对的能力，能够及时发现和解决试验过程中的风险和问题。
领导力和决策能力上，能够在关键时刻做出明智的决策，带领团队应对各种挑战。
Q：您如何评价目前中国临床CRO的综合能力？与MNC相比，中国本土CRO的优劣势如何描述？
A：值得肯定的是，中国临床CRO综合能力有了显著提升，在临床试验全链条能力上逐渐成熟，形成了在本土化、成本、规模等多方面的竞争优势。
不过，仍应注意的是，本土CRO在技术水平、国际化程度和法规遵从等方面仍需不断提升自身实力。以国际化为例，中国CRO国际化程度相对较低，缺乏与国际临床试验机构的深入合作和交流，这在一定程度上限制了国际化发展的步伐。
Q：在临床试验过程管理上，您认为发起方、PI、临床试验医生、临床基地等多个角色，还有哪些提升空间？
A：我认为，首先发起方在临床试验过程中起着关键作用，负责临床试验的策划、资金支持和监管等。他们可以进一步提升临床试验的科学性和规范性，例如通过加强临床试验设计的严谨性、提高临床试验的透明度和公开性等。
而PI是临床试验的主要负责人，其专业水平和责任心对临床试验的质量和进度具有重要影响。
临床试验医生是临床试验执行的重要力量，可以进一步提升自身的临床技能和试验执行能力，例如通过加强临床试验相关知识的学习和培训，提高临床试验操作的规范性和准确性，以及加强患者管理和沟通能力等。
临床基地是临床试验的重要场所，要进一步提升设施条件和管理水平。
Q：预判未来3-5年，中国创新药临床开发相关负责人职业生态会发生哪些改变？
A：中国创新药的临床开发相关负责人的职业生态将面临更高的专业性和技能要求，更强的跨学科合作能力，更严苛的研发实力考验，更严格的法规遵从性以及更高效的团队管理和协作等挑战和机遇。
我们需要不断学习和提升自己的能力，以适应行业的变化和发展。
采访嘉宾简介
刘文丽
泉生生物临床总监
拥有13年海军军医大学药物制剂研发及运营管理经验，参与完成多项基金的预算与申报；参与新药研发发明专利10余项，参与设计过一个自动输注给药系统，获得国防专利，并已成果转化。
拥有7年多临床试验项目管理经验及培训经验，其中参与细胞基因治疗领域经验6年；管理项目160余项，其中多中心60余项，单中心100余项；涉及有肿瘤、神经、心脑血管、免疫、呼吸、消化、眼科等各个医学领域。
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