CD3双抗：亟待挖掘新兴自免领域

CD3 的30年蝶变 

1994年，英国牛津大学细胞科学系的两位学者联名发表了一篇文章，综述了CD3的结构、功能及其在临床实践中的作用。

20年后，安进公司开发的双特异性T细胞结合抗体（BiTE）Blinatumomab获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。

30年后，中国复旦大学科学家许杰今年4月12日在《Cell》发表的论文，揭示了首个CD3天然配体CD3L1。此重要突破将为肿瘤免疫治疗药物开发产生深刻的影响，让我们一起了解下这个双抗领域的黄金靶点CD3。

双抗领域的黄金靶点

CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。

CD3蛋白结构包括N末端胞外区、跨膜结构域和免疫受体酪氨酸激活基序 (ITAM) 所在的胞质尾区。CD3由四个不同的亚基组成，分别是、、和。这些亚基通过相互作用形成CD3复合物，与T细胞受体的和链结合，共同组成完整的T细胞受体复合物，参与T细胞抗原识别、信号转导和T细胞发育的调控。

CD3、CD3和CD3的细胞质区段包含单个ITAM，而CD3亚基的细胞质结构域包含三个ITAM，总共有十个ITAM，使复合物对抗原结合非常敏感。

CD3的每条肽链都有其独特的生物学功能。例如，CD3链参与各种生命过程；同时也是信号中心；还可以调节基因表达和细胞凋亡过程；在免疫调节方面，CD3链促进-T细胞的增殖，增加IFN、IL-2和IL-4的产生。CD3链参与建立或维持细胞极性，并参与细胞中蛋白质的复杂组装和运输；此外，淋巴细胞凋亡也需要CD3链的参与。CD3链可促进IL-2的产生，并正向调控蛋白质的定位；另外，CD3链也参与T细胞对病毒的防御反应。

这些亚单位通过非共价结合形成复合体，在TCR的信号转导过程中发挥着不可或缺的作用。TCR负责识别特异性抗原，而CD3则传递细胞内信号，激活T细胞。因此，CD3的功能主要体现在以下几个方面：

1. 信号转导：当TCR与抗原结合后，CD3 复合体通过其内侧的免疫受体酪氨酸底物（ITAM）区域激活一系列细胞信号传导通路。这些通路最终导致 T 细胞的激活，以及细胞增殖和分化。

2. 增加亲和力：CD3复合体增强了TCR对抗原的亲和力。通过共刺激信号，CD3有助于提高T细胞对抗原的识别能力，从而提高了免疫反应的效率。

3. 介导细胞死亡：在某些情况下，CD3还参与了诱导T细胞凋亡的过程，维护了免疫系统的自身耐受性，防止过度免疫反应对自身组织造成损伤。

吉满生物推出 CD3 稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系、抗体及蛋白相关产品（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。

CD3靶点开发

近年来，CD3 作为靶点的免疫治疗方法已经得到了广泛的研究与应用。CD3 抗体以及相关的生物制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出了良好的前景。以下是一些主要的应用方向：

1、CD3抗体治疗

通过使用针对CD3的单克隆抗体，例如OKT3，这些抗体可以有效地刺激T细胞，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。这一策略已在某些类型的癌症治疗中显示出潜力。

2、双特异性抗体

双特异性抗体能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，一方面招募T细胞至肿瘤微环境，另一方面通过激活T细胞并引导其对肿瘤细胞进行攻击，已经成为抗肿瘤治疗的一个重要方向。

3、T 细胞改造

借助基因工程技术，将CD3的信号转导功能引入CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞），可大幅度提高T细胞的抗肿瘤活性。这一技术已在某些血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效。

经过多年的研究，CD3双抗也日渐成熟。目前，海内外布局CD3靶点相关生物药研究管线的公司和机构很多。

在血液瘤方面，CD3/CD20双抗对一些CD19 CAR-T治疗抵抗的患者仍有疗效；在多发性骨髓瘤方面，BCMA/CD3双抗也成为研发热点。5月16日，FDA宣布加速批准安进开发的DLL3/CD3双抗Imdelltra上市，用于治疗SCLC。

 自免领域:CD3双抗亟待挖掘的新兴市场

据Business Research insights预计到2027年全球自身免疫性疾病治疗市场规模将达到1193.5亿美元。作为免疫治疗领域的热点，CD3双特异性抗体的开发一直备受关注。

早在2022年7月，阿斯利康以12.65亿美元的价格收购TeneoTwo，并获得其处在临床I期的一款双特异性分子疗法TNB-486 (CD19/CD3双抗，AZD0486)。MSD重金收购此项目，显然醉翁之意不在酒(血液瘤市场)，而是另有它图(B细胞相关的自身免疫性疾病市场)，对MSD来说完全是一块亟待挖掘的新兴市场。

今年4月，Nature Medicine上的1篇文章报道了CD19×CD3双抗Blinatumomab（贝林妥欧单抗）治疗难治性类风湿关节炎患者的研究。此项研究不仅证实了Blinatumomab在治疗难治性RA中的有效性，也为B细胞介导的自身免疫性疾病的治疗提供了新的策略。

嘉和生物GB261、同润生物CN201纷纷出海

8月5日，嘉和生物就CD20/CD3双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力，嘉和当日涨幅便11.57%。

近期，默沙东又以7亿美元首付款、6亿美元里程碑付款，买下同润生物（Curon Biopharmaceutical）处于1/2临床项目CD3xCD19双抗CN201，押注的也是其在自免领域的巨大潜力。

海外MNC中，罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展了在自免适应症的临床试验。这也意味着，以CD3双抗将打开自免这一广阔的市场空间。

 小结

不管是血液瘤、实体瘤还是自免领域，都是超级市场。而能够同时横跨这三大领域的CD3双抗，显然能够为其带来更高的想象空间。即使面对战斗力强悍的CAR-T、ADC疗法，其依然有着足够的生存空间。随着研究的深入，基于 CD3 的治疗方法必将在未来的医学领域中发挥越来越重要的作用，将可能为患者带来新的希望和生机。

吉满生物推出CD3相关细胞系、抗体及蛋白产品，产品及数据如下：

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