癌症免疫治疗领域中，CAR-T、TCR-T、TIL疗法一直是炙手可热的抗癌选手，作为其中的佼佼者，CAR-T细胞疗法更是在短短几十年内，成为抗癌领域的“新晋明星”，并在治疗血液肿瘤方面取得了突破性的进展。然而，动辄百万的价格，以及靶点的局限性，限制了CAR-T疗法在实体瘤领域的应用
而今，NK细胞与CAR工程技术结合衍生出的CAR-NK细胞疗法，在早期临床试验中展现出惊艳的效果，有望填补CAR-T在治疗实体瘤方面的缺憾，剑指、肺癌等多款实体瘤，有望惠及更多患者！
CAR结合NK细胞，强强联合
近年来，随着CAR工程技术的发展，研究人员将CAR引入NK细胞，以提高过继性NK细胞疗法的功效，增强细胞的抗肿瘤免疫力，CAR-NK疗法由此产生。
CAR-NK疗法是利用基因工程，给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体-CAR，相当于给原本强大的NK细胞，安装一个“GPS”导航，使其能在体内精准并高效地杀伤肿瘤细胞。
已有多项研究显示，CAR-NK疗法延续了NK细胞的“活性”，能显著提高NK细胞疗效特异性，同时还可克服免疫逃逸这一难题，从而精准打击癌细胞，让其“无处遁形”。
CAR-NK细胞疗法在实体瘤领域“大放异彩”
目前，多项研究证实了CAR-NK细胞在治疗实体瘤方面的可行性，主要包括巢癌、乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌等，为实体瘤患者带来新的选择和希望！
CAR-NK治疗晚期非小细胞肺癌，1年生存率翻一倍
《临床肿瘤研究》杂志发表了一项“CAR-NK治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验”结果。研究人员先将NK细胞在体外用Hsp70（即“热休克蛋白70”，在约70%的中晚期肺癌中高表达）激活，相当于让NK细胞先在体外与敌人“打个照面”，以便于回输后，NK细胞能在体内顺利抗击癌细胞，这种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞适当特异性的方法，是近年来的研究热点。
本次研究共纳入16例Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将其随机分为两组，即对照组（仅接受传统的放化疗治疗）、CAR-NK治疗组（接受Hsp70预激的NK细胞回输+放化疗）。
结果显示，CAR-NK治疗组的1年无进展生存（PFS）率为67%，而对照组仅为33%。显然，与对照组相比，Hsp70预激的NK细胞回输治疗联合传统放化疗，可将晚期NSCLC患者1年的生存率提高近1倍，初步结果振奋人心！
NK010注射液——巢癌的克星
巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，被称之为“妇癌之王”。我国每年巢癌新发病例5.21万人，死亡病例2.25万人，是威胁女性健康的重要疾病之一。
2023年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了我国研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在治疗铂不耐受或铂耐药的晚期难治性巢癌、难治/复发性急性髓细胞白血病（AML）方面的临床试验数据。
结果显示，低剂量组和1例中剂量患者，在治疗两个疗程后，疾病评估稳定。其中，低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后，达到部分缓解。在持续接受治疗的患者中，最佳疗效为病灶缩小60%。这些患者在停止治疗6个月后，再次评估疾病进展。其中，4例受试者在治疗随访期间，未发生细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病等不良反应。
CAR-NK为急性髓系淋巴细胞白血病治疗带来契机
2022年4月25日生物制药公司Nkarta公布了一款CAR-NK产品NKX101治疗血液瘤的最新临床研究，随后Nkarta公司股价暴涨140%。此次临床研究试验在评估NKX101治疗复发/难治性的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床试验共有21例患者进入试验，所有患者都是经历过多次的先前治疗而预后不良的患者。据悉，这是一项剂量递增的评估，共评估了5个剂量水平的测试，作为 r/r AML和高风险MDS患者的多剂量、多周期单药治疗
而公布的数据是NKX101的安全性耐受性良好。未观察到剂量限制性毒性。在任何剂量下均未观察到与CAR-T的相关毒性，包括细胞因子释放综合征，移植物抗宿主病和免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。而最振奋人心的就是在一个剂量扩展队列中，六名患者中有四名在接受至少一个周期的NKX67后达到了最佳的复合完全缓解。在该队列中，一个周期包括用氟达拉滨和 Ara-C（阿糖胞苷）治疗淋巴细胞耗竭后，每周三次剂量的 NKX101，每剂量1亿个细胞。Ara-C是跨治疗线（包括一线治疗）治疗AML的成熟且重要的药物。暴露于Ara-C也会上调NKG5D配体，这可能会增加癌细胞对NK细胞介导的杀伤的敏感性。NKX2研究的数据表明，Ara-C有可能成为淋巴细胞消耗的有效药物。
CAR工程的出现，引领了细胞治疗领域的变革。其中，CAR-T奠定了免疫疗法的基础，不过它的缺点也激发了其他免疫效应细胞的研究。
具有先天免疫特性的NK细胞，经CAR修饰后有望为肿瘤治疗带来新突破，为更多肿瘤患者带来希望。未来会有更多技术与CAR工程结合，攻克更多的恶性肿瘤。
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