过去几年，国产创新疫苗企业讲故事的时候，最喜欢提的一个概念是：国产替代。
即，国内疫苗品种与海外疫苗品种，存在代际差距。在这一逻辑下，只要企业在特定的品种领域，跑得足够快，也将收获足够的想象空间。
这句话乍听起来没什么问题，但忽略了一个重要前提：新旧王的权力交接，往往来自对产品的解构与重塑。如果达不到这一点，红利期，可能也只是非常短暂的。
也正因此，虽然不少疫苗企业，多个潜力大单品的进展越来越多，但市值、估值却越来越低。
相比之下，海外疫苗企业Vaxcyte，走出了不一样的路径。
截至目前，其进入临床的疫苗管线，只有VAX-24、VAX-31两款肺炎疫苗。进度最快的VAX-21，还只处于临床2期阶段。
但这并不妨碍华尔街对Vaxcyte的看好。9月3日，随着VAX-31积极的临床数据公布，Vaxcyte股价大涨36.39%，市值已经超过120亿美金；自2022年至今，Vaxcyte股价逆势上涨超320%。
Vaxcyte做对了什么？细究起来，Vaxcyte的成功哲学并不复杂：不要追逐，而要跟着进化。
/ 01 / 卷到31价
新冠疫苗之前，辉瑞的13价肺炎疫苗是全球“疫苗之王”，2018年全球销售额接近60亿美元，远超第二名9价HPV疫苗（31.5亿美元）。
没人愿意错过这么大的市场。而就在国内企业还在卷13价肺炎疫苗（PCV13）的时候，Vaxcyte卷向了价型的升级。VAX-24是覆盖24个病毒类型的疫苗，而VAX-31则卷到了31个类型。
固然，13价肺炎疫苗已经给肺炎的预防，带来了划时代的改变。但是，PCV13普及程度大幅提升的同时，也带来了新的烦恼：病毒类型的替换。
自引入PCV13以来，疫苗中包含的血清型引起的疾病发病率有所下降。然而，有一种现象称为血清型替换，即在广泛接种疫苗后，血清型覆盖之外的增量毒株，将会成为肺炎的罪魁祸首。
现在的美国市场，就遭遇了这个困境。根据2020年发布的数据，2017年儿童和成人IPD（肺炎球菌性肺炎）发病率的71%以上是由PCV13涵盖的13种菌株以外的菌株引起的。
很显然，我们需要更广谱的PCV来保持对历史致病菌株的保护，同时扩大覆盖范围以解决当前流行的和新出现的菌株。
这也是肺炎疫苗继续迭代的逻辑。默沙东的PCV15、辉瑞的PCV20，都是在此逻辑下面世的。尽管取得了这些进展，但这些第三代疫苗的覆盖率仅解决了流行疾病的一半。
对此，Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分别将覆盖率提高到目前在美国成年人群中传播的疾病的约63%和95%。
而这，也支撑起市场对Vaxcyte的无限期待。
/ 02 / 战胜辉瑞的预期
“VAX-31的表现令人震撼”。在发布1/2期数据后，有海外分析师这样评价。
确实，不管是免疫原性还是安全性，看起来VAX-31都值得期待。
免疫原性方面，不管是高剂量还是低剂量组，VAX-31的战斗力都不弱于辉瑞的20价肺炎疫苗，VAX-31 在所有20种血清型上都达到非劣效性，部分血清型甚至更强。具体来看：
在高剂量下，所有20种血清型均符合OPA反应非劣效性标准，20种血清型中有18种的GMR大于1.0,7种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。
在中等剂量下，所有20种血清型都符合OPA反应非劣效性标准，20种血清型中有13种的GMR大于1.0,5种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。
在低剂量下，20种血清型中有18种符合OPA反应非劣效性标准，20种血清型中有8种的GMR大于1.0，三种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。
平均来看，VAX-31高剂量组对共享血清型的免疫反应高25%，中剂量高10%。
而对于VAX-31特有的所有11种增量血清型，所有三种剂量都符合优效性标准。所以，在效果这一层面，VAX-31的表现绝对是超出预期的。
并且，在安全性和耐受性方面，VAX-31都相对良好。根据完整的六个月安全性数据， VAX-31在研究的所有剂量下都显示出与 PCV20 相似的安全性特征。
鉴于积极的数据，瑞穗分析师表示， VAX-31有可能取代辉瑞的Prevnar 20，甚至可能取代 默沙东今年刚获批上市的21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆盖该年龄组52%的病毒类型，而Capvaxive的目标则是84%。
考虑到肺炎疫苗的市场预期超过百亿美元，因此市场对VAX-31充满期待。尽管创新药遭遇史上最强寒冬，但2022年至今，Vaxcyte股价涨幅超过320%，最新市值超过120亿美元，约854亿人民币。
虽然VAX-31距离成功，还有很长的路要走。Vaxcyte预计，将在2025年中前启动VAX-31所有剂量组的三期临床，并于2026年完成。
/ 03 / 用壁垒制胜
市场的高预期也可以理解，VAX-31如果能够成功，可能会为Vaxcyte带来极高的竞争壁垒。毕竟，更好的肺炎疫苗，不是一个简单的堆价型的工作。
当前的肺炎疫苗技术路线，存在很大的局限性。
一方面，传统的偶联方法无法控制多糖在蛋白质载体上的偶联位置。
例如，所有版本的沛儿疫苗中使用的蛋白质载体都是CRM197，这是一种白喉毒素，通过单点突变使其无毒。CRM197蛋白含有39个赖氨酸，其中约20%与相关的T细胞表位相邻。
传统的偶联化学随机地将多糖附着在蛋白质载体上的众多赖氨酸上。当多糖与T细胞表位共存的赖氨酸残基共价结合到蛋白质载体上时，它会阻断T细胞表位对免疫系统的呈递，从而阻止T细胞反应的诱导。
这些关键表位的掩盖阻止了向T细胞依赖的免疫反应的转换，抵消了蛋白质载体的好处。
另一方面，存在显著的“载体抑制”效应。
当蛋白质载体和抗原的B细胞表位被呈递给免疫系统，会导致B细胞对各自的免疫原相互竞争，以获取未被阻断的T细胞表位。这种现象，会减少多糖抗原的免疫反应，导致载体抑制。
载体抑制的结果，是针对疾病特定多糖的目标免疫反应减少，随着蛋白质载体的累积量增加而加剧。
因此，随着价态的增加，免疫响应减弱是难以避免的现实。在一项对婴儿进行的严格控制的3期研究中，当PCV20与PCV13进行比较时，PCV20针对每种疫苗中所有13种共同菌株的多糖的IgG抗体，反应都较低。
并且，载体抑制的问题因用于制造当前肺炎球菌结合疫苗的传统偶联化学而加剧，包括PCV13、PCV15和PCV20，这需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白载体来完成偶联反应，以及长时间的反应和可能损害多糖抗原上关键表位的苛刻条件。
这导致它们的单价结合物中蛋白质载体与多糖抗原的比例更高（平均约为1.1），以及与任何给定多糖抗原的量相比，最终配方中累积的蛋白质载体的量更多。
例如，在上市的PCV20配方中，相对于每种多糖的2.2微克（6B型为4.4微克），有51微克的蛋白质载体CRM197。疫苗中蛋白质载体的量远远超过多糖抗原，从而加剧了上述讨论的载体抑制效应。
也正因此，覆盖更多价型的道路，挑战重重。这也是为什么，分析师在看到VAX-31对PCV20针对的所有血清型，都展现出非劣性的时候，会感到震惊。震惊的同时，他们也会给出更高的预期。
毕竟，难才更有价值。
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