“长效”并不一定等于“有效”

美国制药巨头—吉列德科学于2024年9月12日在其官网公布了新型长效衣壳蛋白抑制剂（CAI）来那卡韦（Lenacapavir）第二项预防性Ⅲ期研究（PURPOSE-2研究的顶线数据。在全球多地区3200例男男性行为人群中，每6个月注射一次来那卡韦后HIV感染率为0.10每100人-年，而对照“特鲁达”（恩曲他滨替诺福韦）则为0.93每100人-年，HIV感染风险下降了96%。稍早今年7月24日《新英格兰医学杂志》发表的第一项Ⅲ期PURPOSE-1研究中，非洲5000多例顺性别女性分别注射来那卡韦或口服对照“特鲁达”或“达可挥”（恩曲他滨丙酚替诺福韦），来那卡韦组HIV感染率为0每100人-年，而对照每日口服“特鲁达”组和“达可挥”组分别为2.74和2.02每100人-年。以上预防研究结果确实令人振奋，确实是人类抗艾历史上的一大步。

但是，“长效”不一定等于“有效”，“简化”不一定等于“优化”。新型长效注射药物也不是万能的，也有不足和局限性。其实早在2022年吉列德科学就在《新英格兰医学杂志》公布了加用注射来那卡韦治疗多重耐药HIV的Ⅱ/Ⅲ期CAPALLA研究，治疗6个月病毒抑制率（HIV RNA<50拷贝/mL）约为81~83%。而在更早的来那卡韦联合核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗初治HIV人群的Ⅱ期研究中，治疗54周病毒抑制率为85%~90%，而对照口服比克恩丙诺（“必妥维”）则为92%。注射疗法导致的注射部位红肿疼痛反应也比较常见，可达20%左右，并可导致艾友中断治疗。这些治疗结果和世界卫生组织（WHO）设定的HIV治疗 “95%病毒抑制” 目标还有不小的距离。

目前还没有根治HIV的方法，也没有预防HIV感染的有效疫苗。HIV的主要传播途径包括性传播、血液传播以及母婴传播等，尤其是前者，而日常接触如共餐、拥抱以及握手等并不会传播。主要的干预手段包括正确使用安全套，避免共用针头或血液污染，保护孕妇及新生儿等。抗HIV药物也是重要的干预手段，即“检测不到=没有传染性（U=U）”。药物预防即化学阻断主要分为暴露前预防（PrEP）和暴露后阻断（PEP）。PrEP即在高危人群中长期给予药物，以期降低将来的HIV背景感染风险；而PEP则是指在因职业或非职业原因意外暴露于HIV或可疑HIV后72小时内（最好在24小时内）给予药物阻断。目前批准的口服阻断药物主要包括 “特鲁达”和 “达可挥”。口服阻断药物需要坚持每日口服，漏服有阻断失败的风险，对使用适应性要求比较高。我国新近批准的长效注射型卡替拉韦（cabotegravir，CAB，英国葛兰素史克）也可用于PrEP，起始阶段需每月注射一次，维持阶段可每两月注射一次，阻断效果与口服相当，但使用稍显不便。

使用长效注射药物要注意以下问题。

首先，长效注射药物并不能“治愈”已经发生的HIV感染，用于治疗目的时仍需要配合口服药物或联合另一种长效注射药物。现有国际临床指南推荐的一线HIV治疗方案为口服“三合一”疗法，主要包括一种整合酶抑制剂（INSTI）或非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI，主要为依非韦伦）联合两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），推荐使用固定剂量单片复方（STR）。目前也有长效注射药物获批上市，如注射型卡替拉韦联合注射型利匹韦林（RPV）共包装组合，每月一次，目前应用还比较少，主要用于已获得病毒抑制的人群转换治疗，以提高治疗顺应性，改善艾友生活质量。而长效来那卡韦皮下注射治疗多重耐药HIV，仍需配合其他口服抗HIV药物，用药负担反而增加。

其次，使用长效阻断药物要注意事先检测HIV状态，而且阻断失败可能干扰及时检出HIV并可导致将来治疗失败，增加耐药的风险。在CAB阻断失败的人群中，已经检出一定比例的NNRTI及NRTI耐药，甚至出现了针对高耐药屏障INSTI的耐药。而来那卡韦在治疗多重耐药的临床试验中，也有约11%的人群出现了耐药突变。

最后，长效注射药物需要专业的HIV护理人员操作，且价格昂贵（卡博替拉韦疗法国内9800元每月；来那卡韦疗法国内尚未上市，美国年治疗费用42,250美元，折合约30万元人民币），药物的可及性还比较有限。另外，长效药物只能阻断HIV感染，并不能阻断其他性传播疾病，高危人群仍需做好安全保护措施，必要时使用其他阻断药物。

根据世界卫生组织（WHO）统计数据，截至2023年底全球约有3990万人感染，其中新增约130万人，死亡约63万人。根据我国疾控中心（CDC）2023年统计数据，中国大陆地区（不含港澳台）现有带HIV生活人群129万，新增约11万，死亡约2.2万。目前尚无根治HIV的疗法，但是高效抗逆转录治疗（HAART）即“鸡尾酒疗法”可以有效抑制病毒，显著降低HIV人群的疾病进展率和死亡率。总体上，长效注射型抗艾药物在预防阻断用途上取得了不小的进展，但是由于治疗顺应性以及可及性的限制，可以预计在未来相当长一段时间内口服“鸡尾酒疗法”仍将是一线主流疗法。在没有有效疫苗的时代，长效阻断药物将在消除HIV全球公共卫生威胁方面产生关键性影响。国际大药厂的研发工作已经走在了前面，希望我们中国的民族制药企业也迎头赶上，在中国的抗艾事业中起到中流砥柱的作用。

（本文转自挖贝网）