继ADC、核药后，双抗也迎来了高光时刻。
双抗成为焦点，不仅因为今年频繁的BD合作案例，还源于康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西头对头击败了“单抗最强王者”K药。更重要的是，双抗药物的应用范围广泛，并不局限于血液瘤，还涵盖了实体瘤、眼科、自免等众多能诞生大药的疾病领域。
特别是CD3双抗，正在自免领域掀起一场热潮。
近两个月，有3款与自免疾病相关的国产双抗成功达成了出海合作，包括默沙东以13亿美元引进同润生物的CD3/CD19双抗CN201、Vignette Bio以超6亿美元引进岸迈生物的BCMA/CD3双抗EMB-06，以及通过NewCo模式出海的嘉和生物CD3/CD20双抗GB261。
不难预见，CD3双抗将以破竹之势席卷自免领域，激发市场探索新型治疗方案的热情。
01
横跨三大疾病市场
双抗的靶点组合类型丰富，其中尤以CD3双抗研发最为火热。
这是由于，CD3与T细胞的激活密切相关，通过结合CD3和肿瘤相关抗原，能够引导并激活T细胞接近并杀伤肿瘤细胞，从而增强治疗效果，而且CD3双抗针对适应症广泛，已在血液瘤和实体瘤中验证成药性，如今正在拓展至自身免疫疾病领域。
截至目前，全球已有17款双抗获批上市（其中首款商业化药物Catumaxomab已退市），针对适应症主要为癌症治疗（14款），其中有11种是以CD3靶点为基础的TCE双抗（包括Catumaxomab），靶点组合类型包括CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等。
全球已获批双抗产品
数据来源：Insight数据库
具体来看，这11种CD3双抗主要获批血液瘤，包括多发性骨髓瘤、复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤、R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤等。不过，也有少部分针对实体瘤，包括Immunocore的CD3/gp100双抗Tebentafusp、安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab，分别获批用于治疗黑色素瘤、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。
一款双抗药物能否获得更高的市场价值，不仅要具备显著的疗效和安全性，还得获批广泛的适应症。
市场潜力巨大的自免市场，便是新的突破口。当前，药企正在探索靶向B细胞CD3双抗在自免领域的治疗潜力。
这是由于，B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中共同起到关键作用，而且CD3亚基的缺陷通常与系统性红斑狼疮等自免疾病相关，CD19也可作为各种自免疾病的潜在靶点。
今年4月，Nature Medicine发表的一篇论文显示，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab（贝林妥欧单抗）在6名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中显示出积极疗效，为B细胞介导的自免疾病的治疗提供了新的策略。
9月初，《新英格兰医学杂志》发表了两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后病情显著缓解，其中，一名系统性红斑狼疮患者实现了症状完全缓解；4例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风关）接受Teclistamab治疗后疾病活动度皆获得改善。
值得一提的是，这些研究还只是CD3双抗在自免领域开辟新战场的“冰山一角”。
02
自免：CD3双抗的新战场
随着CD3双抗在自身免疫疾病中展现出治疗潜力，外资药企开启了“扫货模式”。
最近两个月，有3款与自免疾病相关的国产CD3双抗获得了外资药企的青睐：
8月5日，嘉和生物将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，将获得TRC 2004数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成，双方的合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力；
8月9日，默沙东宣布将通过子公司收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型CD3/CD19双抗CN201，并将预付7亿美元现金获得CN201的全部全球权利，以及后续将支付高达6亿美元的里程碑付款；
9月4日，Vignette Bio引进岸迈生物CD3/BCMA双抗EMB-06在大中华区以外的全球权益，岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。
值得一提的是，日前，TRC 2004公司和Vignette Bio公司都已被Candid Therapeutics 收购。Candid公司旨在开发能够清除特定B淋巴细胞群的 T 细胞连接器（TCE）抗体，拟用于治疗自身免疫疾病。通过本次收购，Candid获得了上述两款中国公司开发的（GB261和EMB-06）双抗权益。
可见，自免疾病领域已成为CD3双抗必须拿下的新战场。
2024年至今双抗领域发生的相关交易（截至2024.9.20）
图片来源：insight数据库
目前，嘉和生物已在中国和澳洲完成GB261针对B-NHL（DLBCL和FL）进行的1/2期多中心研究，结果显示出富有前景的疗效和非常优越的安全性和有效性。GB261的特性使其成为一种非常有前景的B细胞耗竭剂，其适应症潜力超出肿瘤学范围，也适用于患者中有大量未满足医疗需求的各种免疫学和自体免疫适应症。
CN201正在开展1期和1b/2期临床试验，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。默沙东后续计划评估CN201在B细胞恶性肿瘤的治疗潜力，并有望用于治疗自免疾病。
EMB-06是在岸迈生物的T细胞接合平台下开发的首个TCE分子，目前正在复发或难治的多发性骨髓瘤中进行1项I/II期研究。岸迈生物的CEO和创始人吴辰冰博士表示，“EMB-06在多发性骨髓瘤病人上的评估中，已经展现出了前景可期的临床药效。我们期待进一步评估EMB-06在自身免疾病中的潜力。”
这意味着，未来若能成功验证成药性，CD3双抗将成为横跨血液瘤、实体瘤和自免三大疾病市场的大药。
03
其他“拓荒者”
CD3双抗的火热，不仅体现在BD交易频发，还在资本市场掀起了一场狂欢行情。
今年4月，美股药企Cullinan在宣布扩展CD3/CD19双抗CLN-978在自免疾病中的应用后，当月股价大涨近60%。可见，市场对该产品在自免疾病中的治疗潜力寄予了厚望。
在2024年中期业绩报告中，Cullinan表示仍有望在今年第三季度向FDA提交CLN-978用于系统性红斑狼疮的IND申请，并计划将类风湿性关节炎作为第二个自免适应症。
另外，在嘉和生物宣布CD3/CD20双抗GB261成功出海后，公司股价自8月5日以来累计大涨近40%。
CD3双抗展现出的大药潜质，吸引了安进、强生、默沙东等跨国制药巨头抢滩布局。更重要的是，“拓荒者”远不止于此。
根据insight数据库，目前全球共有20款左右处于活跃状态的CD3双抗开展了针对自免疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。
全球在研的针对自免疾病的CD3双抗
图片来源：insight数据库
具体来看，海外药企在研的CD3双抗，包括罗氏的莫妥珠单抗皮下注射、安进的贝林妥欧单抗皮下注射、IGM Bioscience的Imvotamab、Xencor的Plamotamab等。
目前，罗氏的CD3/CD20双抗Mosunetuzumab（莫妥珠单抗），正在开展针对系统性红斑狼疮（SLE）的I期临床试验；2023年5月，IGM Biosciences的CD3/CD20双抗Imvotamab获得FDA批准，开展治疗SLE和类风湿性关节炎的临床Ib期研究；小野制药的CD3/PD-1双抗ONO-4685，也在开展针对自免疾病的I期试验。
国内药企方面，除了已经达成出海合作的3家药企外，布局者还有神州细胞、德琪医药、恒瑞医药、和铂医药等。不过从临床进度看，大多数针对自免疾病的国产CD3双抗仍处于临床前阶段。
9月10日，神州细胞的CD3/CD20双抗SCTB35获NMPA批准开展临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病；德琪医药CD3/CD19双抗ATG-201主要针对B细胞相关的自免疾病，目前正处于临床前阶段。
益科思特的CD3/CD19双抗YK012是贝林妥欧单抗的升级换代产品，开展的适应症包括非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，目前正在开展Ib/II期临床研究。此外，治疗SLE等两个自免疾病的IND申请已经递交。
04
结语
当下，自免双抗正日益成为新药研发的焦点，尤其在能够跨越血液瘤、实体瘤和自免疾病这三大广阔版图的CD3双抗身上，我们看到了其作为潜力大药的无限可能。
展望未来，CD3双抗的故事无疑将更加精彩纷呈。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官微
2.insight数据库
$嘉和生物-B(HK|06998)$ $神州细胞-U(SH688520)$ $德琪医药-B(HK|06996)$
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