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遗传病嵴髓小脑萎缩基因检测导读
嵴髓小脑萎缩症（SCA）是一类以运动协调障碍为主要特征的遗传性神经退行性疾病。其中，嵴髓小脑萎缩症类型3（嵴髓小脑萎缩3型(SCA3)），也称为马查多-约瑟夫病（Machado–Joseph disease），是全球最常见的显性遗传性共济失调类型。本文将围绕ATXN3基因及其编码的ATXN3蛋白的功能展开，探讨其在嵴髓小脑萎缩症发生中的作用，以及如何通过基因检测明确疾病发生的基因原因。
ATXN3基因概述
ATXN3基因位于人类染色体14上，编码一种称为ATXN3的蛋白。ATXN3是一种去泛素化酶（deubiquitinase，DUB），广泛表达于各种细胞类型，包括外周和神经组织。ATXN3蛋白的主要功能之一是调节细胞内的蛋白质稳态、DNA修复及转录调控。ATXN3的一个显著特征是其CAG三核苷酸重复序列的扩展，导致编码的蛋白质中出现一个扩展的多谷氨酸运动（polyglutamine，PolyQ）区。这一变异与嵴髓小脑萎缩3型(SCA3)的发病密切相关。
嵴髓小脑萎缩3型(SCA3)的发病机制
嵴髓小脑萎缩3型(SCA3)的发病机制通过基因解码不断明确，研究表明，ATXN3的PolyQ扩展与神经毒性有关。正常的ATXN3蛋白（ATXN3-WT）在细胞中发挥着重要的功能，但当其PolyQ区扩展时，蛋白的结构和功能发生改变，形成聚集体并引发细胞功能障碍。
ATXN3的聚集特性
ATXN3-WT和ATXN3-PolyQ均为易聚集的蛋白质。ATXN3-PolyQ会形成长的、耐SDS的纤维，这种不可逆的聚集对细胞具有毒性，可能导致细胞的功能改变。例如，ATXN3-PolyQ增强了p53的稳定性，导致细胞周期延长和神经功能障碍。
ATXN3的功能
1. 蛋白质稳态的调控
作为去泛素化酶，ATXN3能够从需要降解的蛋白上去除泛素，以便再次利用。ATXN3在蛋白质降解过程中起着关键作用。尽管ATXN3-WT和ATXN3-PolyQ都能去泛素化与帕金森病相关的E3泛素连接酶Parkin，但ATXN3-PolyQ会加速Parkin的降解，可能与嵴髓小脑萎缩3型(SCA3)中出现的某些帕金森样特征有关。
2. DNA损伤反应
ATXN3在DNA损伤反应（DDR）中也发挥作用。例如，它能稳定p53蛋白，进而在细胞应对DNA损伤时起到关键作用。研究表明，ATXN3在染色质状态的调控中具有重要作用，通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC3到染色质上，参与异染色质的形成。
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