科济药业通用型CAR-T疗法---CAR-T如何变白菜价？

一种可治愈癌症的贵族疗法，终将平民化。

目前获批上市的CAR-T均为自体CAR-T，天下苦天价久矣，其实，通用型CAR-T（uCAR T）是一种完美的解决方案，可将生产成本降低约90%，制备周期从3周左右缩短至立等可取。

欲戴王冠先承其重。2022年5月，明星公司Caribou通用型CAR-T疗法CB-010在Ⅰ期临床试验中一鸣惊人，总缓解率达到100%，但欢呼声尚未消失，后续研究中6名受试者有3名复发。对比BCMA CAR-T在复发或难治性多发性骨髓瘤的临床数据，Allogene通用型CAR-T疗法ALLO-715中位缓解持续时间为8.3个月（3.2X108剂量组），而自体CAR-T疗法CARVYKTI（传奇生物）、Zevor–cel（科济药业）中位缓解持续时间分别为21.8个月、26.0个月。

疗效持久性是通用型CAR-T需跨过的坎。当外源的通用型CAR-T细胞输注至患者体内时，会引起宿主抗移植物反应（HvGR），导致通用型CAR-T细胞被免疫系统排异。

11月5日，2024 ASH年会摘要公布，科济药业靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590首次人体I期试验数据显示，共入组5例受试者，中位随访时间为16.6个月，3例达到客观缓解，1例达到未确认的客观缓解（因为Covid-19的原因，无法及时再评估），其中2例达到严格的完全缓解（sCR）。在2例达到sCR的受试者中，1例复发难治的多发性骨髓瘤（RRMM）患者在数据截止日期时的疗效持续时间（DoR）超过23个月(仍在持续缓解中，已经达到自体BCMA CAR-T相当的缓解持续时间），1例复发难治的原发的浆细胞白血病（pPCL）患者DoR为20个月。其PCL的疗效远超既往报道的自体BCMA CAR-T对PCL的疗效（既往报道的自体BCMA CAR-T治疗PCL，其患者疗效持续时间均小于10个月）。

这不仅意味着CT0590初步体现出疗效的持久性，而且很可能是公开文献数据中首次通用型CAR-T治疗血液瘤在疗效持久性上与自体CAR-T相当。

曙光终于照进现实。

01

拦路虎

自体CAR-T是一种高端定制疗法，医生需要从患者体内获取T细胞，在体外通过基因工程在T细胞表面表达针对癌症抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将增殖后的细胞输回患者体内，制备周期长达3周左右，存在生产难度大、成本高、患者等待时间长的问题，限制大规模的临床使用。

部分患者可能由于自身免疫抑制或放化疗影响，导致自体T细胞耗竭、衰老并发生功能缺陷，最终将影响扩增的CAR-T细胞质量，或无法成功制备，或影响临床疗效；有的患者还因为疾病快速进展，等不到自体CAR-T细胞生产制备完成，导致不能从这一突破性技术中获益。比如在CARVYKTI的CARTITUDE-1临床试验中，总入组人数113，实际符合放行标准的CARVYKTI输注的人数只有80人，占总入组人数的71%。

此外，为了等待自体CAR-T生产，大量的患者还需要接受桥接治疗，在CARTITUDE-1试验中有75%的患者接受了桥接治疗。

其它产品也存在类似情况，比如根据Kymriah的产品说明书，对患有复发/难治B细胞前体急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人的开放标签、多中心单臂试验（ELIANA，NCT02435849），共入组了 88 名患者，只有 68 名患者（77%）最终接受治疗。

通用型CAR-T可破解所有这些痛点。

使用来自健康志愿者的T细胞来生产CAR-T细胞，通用型CAR-T头部公司Allogene表示，从一名健康供体中获得的细胞可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T细胞治疗产品。

能够通过工业化生产和规模化制造工艺，来降低生产成本，并且可以生产成批冷冻保存的CAR-T细胞，患者无需配型，即时使用，因此又称为现货型CAR-T。

据药融咨询，通用型CAR-T可将耗材总成本从6万美元降为2000美元，将QC费用从3万美元降为1000美元，从而将生产成本从自体CAR-T的95780美元降低至4460美元。

但是，通用型CAR-T落地商用，尚需解决疗效持久度不佳的拦路虎。

据华创新药，通用型CAR-T作为外源细胞，与患者的免疫系统之间存在严重的排异反应，这种免疫识别由T细胞表面表达的T细胞受体（TCR）和1型组织相容性复合体（MHC-I或HLA-I）的相互作用介导。

MHC-I表达在人体所有细胞表面，T细胞通过识别MHCI来判断细胞是否“异己”。当外源的通用型CAR-T细胞输注至患者体内时，通用型CAR-T上的TCR会识别患者MHC-I，攻击患者正常组织，从而引发移植物抗宿主病（GvHD）。同样，患者体内的T细胞也会识别通用型CAR-T细胞上的HLA-I，引起宿主抗移植物反应（HvGR），阻碍通用型CAR-T细胞体内扩增，疗效较差。

据Nature Reviews Clinical Oncology一篇报道，通用型CAR-T在受试者体内的扩增峰值（Cmax)往往显著低于自体CAR-T，其存续时间也往往更短，自体CAR-T输注后，中位存活时间为168天，接受通用型CAR-T的21例受试者，有3例在42天后可测的，只有1例在120天后体内仍有通用型CAR-T。

通用型CAR-T头部企业Caribou、Allogene、CRISPR和Precision都被扩增或疗效持久性问题打击过。

以Allogene的通用型BCMA CAR-T ALLO-715为例，其3.2X108剂量组的24个患者的CAR-T中位峰值只有6419拷贝/ug gDNA，显著低于自体BCMA CAR-T产品CARVYKTI的47806拷贝/ug gDNA和Zevor-cel（赛恺泽）的202543拷贝/ug gDNA。

02

突破点

如何比较彻底地解决HvGR问题，是通用型CAR-T能否成功的关键。

科济药业THANK-uCAR：解决HvGR问题的差异化通用型CAR-T技术

科济药业在TRAC和B2M基因敲除（HLA-I缺陷）的通用型CAR-T细胞上共表达了一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR，以阻断宿主NK细胞的攻击，同时敲除NKG2A，进一步增强CAR-T细胞疗效，这就是THANK（Target to Hinder the Attack of NK cell）-uCAR 技术。数据表明，在NK细胞存在的情况下，THANK-uCAR T 细胞比TRAC/B2M双敲除通用型T细胞能更好地存活和扩增。

CT0590是一种靶向BCMA和NKG2A的通用型CAR-T，对TRAC/B2M/NKG2A的三重敲除，使其能够避免GvHD和HvGR。临床前研究表明，在NK细胞存在的情况下，NKG2A-CAR的表达促进了CT0590的扩增、持久性及疗效。

在CT0590首次人体I期研究中，共有5例患者入组(4例RRMM患者和1例复发难治的原发性浆细胞白血病pPCL患者)，平均年龄54岁，平均接受过3线治疗。

中位随访时间为16.6个月，3例受试者有响应，2例受试者达到严格意义上的完全缓解(sCR)和1名受试者获得部分缓解（PR）。2例获得 sCR的受试者中，1例RRMM 受试者在数据截止日期时DoR超过23个月，1例pPCL受试者的DoR为20个月。除了这三例达到客观缓解的患者外，另一例受试者在第二次输注后达到PR，但由于COVID-19 而未获得确证。在2例sCR受试者中，CAR-T细胞扩增峰值超过280000 copies/ug gDNA，显著高于ALLO-715，与自体BCMA CAR-T相当。

初步结果表明，科济药业通用型CAR-T疗法具有可控的安全性，同时具有和自体CAR-T相当，甚至更好的疗效持久性。这种疗效持久性除了可能是因为THNAK-uCAR针对T细胞和NK细胞免疫排异的设计，也可能部分源于该设计同时敲除了NKG2A，而敲除NKG2A被认为是增强免疫细胞疗效的手段。早期研究样本量较少，科济药业正在进行更多的临床试验，不仅仅是多发性骨髓瘤，据悉，科济也将于近期启动针对急性髓系白血病和淋巴瘤等通用型CAR-T的临床试验。

当前CAR-T有三大发展方向，一是通用型CAR-T技术，二是在实体瘤领域的应用，三是开辟自身免疫性疾病、神经退行性疾病等慢病战场。

通用型CAR-T集三个方向于一身。uCAR T开发先驱Allogene靶向CD70的ALLO-316有望打通血液瘤与实体瘤之间的治疗边界，成为首款跨界uCAR T疗法，并且公司与张锋公司达成合作，开发自免通用型CAR-T。

慢病对治疗负担更为敏感，通用型CAR-T具有成本优势，不仅如此，通用型CAR-T是细胞疗法从天价变白菜价的必由之路，真正使贵族药能够像传统药物一样飞入寻常百姓家。

近千亿美元市场空间将被释放出来。据Precedence Research数据，全球CAR-T细胞治疗市场在2022年达到38.27亿美元，预计到2032年达到885.28亿美元，年复合增长率为29.8%。

以科济药业为代表的国产CAR-T厂家在技术上不断的突破，将让这一天早日到来。

摘自：阿基米德Biotech