BTK抑制剂在自免疾病的开发上，已经埋葬了不少MNC，但是在这么一家过去以license in为主的中国biotech里，他的首款全球权益品种BTK抑制剂EVER001的首次数据读出，以一种潜在同类最佳的姿态，让人们看到了EVER001的出海潜力，看到了云顶新耀已经具备license out的谈判筹码。
今年5月份，渤健以18亿美元（预付款11.5亿美元+6.5亿美元里程碑付款）对HI-Bio公司发起了收购，获得了即将进入3期临床阶段的抗CD38单抗felzartamab，正是看中felzartamab在肾病领域的开发潜力。
Felzartamab已经开展了针对pMN、肾移植受者抗体介导排斥（AMR）和IgA肾病的临床试验，并打算将它们推进到3期临床。
这是目前产业界对于处于后期临床阶段的肾病资产的最新定价，为EVER001的未来出海之路提供了很好的锚定。
1. 前仆后继
2. 脱颖而出
3. 新的篇章
4. 小结
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前仆后继
原发性膜性肾病（pMN）作为一种常见的非糖尿病性肾病综合征之一，目前尚未有药物获批，现有的药物治疗（如环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD20单抗）均为超适应症使用，不仅超过30%的患者对这些疗法无应答，哪怕缓解后，仍有30%的患者会复发，最终进展为终末期肾病（ESRD），并且具有较大的副作用，存在巨大的的未被满足临床需求。
近些年来针对pMN发病机制中不同关键节点的候选药物，前仆后继地进入临床试验中，但大多以失败告终。
如针对补体激活路径的C3补体抑制剂APL-2，于2018年开展针对pMN的2期试验，在2019年宣布终止开发，具体原因并未公开。
针对补体激活路径的D因子抑制剂BCX9930，于2021年开展针对pMN的2期试验，在2022年时因出现安全性问题（肾脏出现结晶和肌酐升高）而终止开发。
针对抗体生成路径的FcRn拮抗剂efgartigimod，于2022年开展针对pMN的2期试验，在2024年8月份主动终止临床，具体原因并未公开。
针对pMN的候选药物前仆后继的失败，无不宣告着开发pMN药物是一件难度极高的工作。
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脱颖而出
在pMN候选药物的开发之路上，当然少不了BTK抑制剂，但是BTK抑制剂作为一种抗肿瘤药物，在征战自免疾病的过程中，遭遇到了重重困难。
2021年，赛诺菲的rilzabrutinib治疗天疱疮的3期试验，因疗效性不足而失败。2023年，赛诺菲的tolebrutinib治疗重症肌无力的期试验，最初因肝损而被FDA叫停临床试验，最后赛诺菲主动停止这项适应症的开发。2023年，默克的evobrutinib治疗3期RMS的3期试验，先是因肝损而被FDA叫停，年底因疗效不足而失败，24年初官宣终止开发了。
好不容易，诺华的remibrutinib和赛诺菲的tolebrutinib，分别在2023年和2024年在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）和非复发继发性进行性多发性硬化症（nrSPMS）的3期临床试验上，达到了主要终点，开辟了BTK抑制剂在自免疾病中的新道路。
现如今，云顶新耀EVER001治疗pMN的1b/2a期数据读出，优异的数据给投资者带来了极大的信心，BTK抑制剂在自免疾病的治疗潜力上，不止于CSU和nrSPMS，还包括pMN。
免疫学应答方面，队列1（100mg QD×4w→100mg BID×32w）到第36周的免疫学完全缓解高达90.9%（10/11），队列2（200mg BID×36w）到第24周的免疫学完全缓解高达100%（7/7）。远高于同类竞品BTK抑制剂zanubrutinib到第24周免疫学完全缓解60%（12/20）（ASN 2024）。
并且在数据截止日期，两组的抗-PLA2R自身抗体减少接近100%。
临床疗效方面，队列1到第36周的蛋白尿缓解率高达81.8%（9/11），队列2到24周的蛋白尿缓解率高达85.7%（6/7）。高于同类竞品BTK抑制剂zanubrutinib到第24周蛋白尿缓解率30%（6/20）（ASN 2024），以及另一款竞品抗CD20单抗MIL62到第24周蛋白尿缓解率62.9%（22/35）（ASN 2023），及52周蛋白尿缓解率80.0%（48/60）（ASN 2024）。
同时，血清白蛋白方面，队列1在第36周恢复至正常范围，队列2在24周接近正常范围。
安全性方面，两个队列的TRAE为58%，低于另一款竞品抗CD20单抗MIL62的73.3%-77.1%（ASN 2023），大多数AEs为1/2级，且是短暂性的，未观察到BTK抑制剂典型的具有临床意义的不良事件，如中性粒细胞减少、出血、心率失常。
EVER001之所以在同类竞品中脱颖而出，在于其共价可逆的设计以及出色的选择性，既保持强效的靶点结合能力，也减少了脱靶毒性。
最为关键的是，作为目前活跃在临床阶段的pMN候选药物，EVER001是唯二的一款口服小分子药物，从目前披露的数据来看，EVER001比另一款竞品zanubrutinib更具竞争力，口服药物的优势不过多赘述，不仅服药方便，而且极具安全性，一旦发现危险信号，可以立马停药或减量，让身体立马恢复，这是那些抗体、细胞等长半衰期药物所不能比的；而且由于作用机制的不同，与其他靶点药物是存在联用潜力的，具有协作性，不是完全的直接对抗性。
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新的篇章
这是云顶新耀具有全球权益药物的首次数据读出，在其发展的历史长河中迈出了关键一步，从以前的License in角色定位正式转向潜在的license out角色，而且这次数据的读出让人们看到了潜在同类最佳的可能，为EVER001的未来市场前景打下了牢固的基础。
EVER001在肾病领域上的开发，不仅局限于pMN，还具备治疗微小病变（MCD）、局部节段性肾小球硬化（FSGS）、狼疮性肾炎（LN）以及IgA肾病等适应症的潜力，这些适应症的潜在中国患病人数就已经超过1000万人了，在美国也有大几十万患者，除了IgA肾病外，都无获批疗法。
结语
从同类竞品的前仆后继，再到同类竞品的脱颖而出，EVER001的首次数据读出彰显了云顶新耀十分硬核的研发实力。拥有EVER001全球权益的云顶新耀已经迈入了新的篇章，从之前局限的亚太地区市场一下子扩充到全球市场，投资逻辑发生了本质性的变化。
这次只是EVER001在pMN适应症上的一小步，随着试验时间的延长，还会诞生更多的长期性数据来维护其潜在同类最佳的地位，而且未来还会拓展到其他肾病领域的适应症，扩充更多市场。
当时机或数据更加成熟的时候，参照felzartamab的交易价格，EVER001的BD价格或许会刷新中国药企小分子license out的记录，十分期待这一日的到来。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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$云顶新耀-B(HK|01952)$
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