恒瑞医药在降脂领域再下一城。
继PCSK9抑制剂瑞卡西单抗后，恒瑞另一款降脂新药也取得突破性进展：SHR-1918的首个III期研究启动，评估对纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用，成为目前国内首个且唯一一个进入III期临床的ANGPTL3单抗。
从PCSK9到ANGPTL3，恒瑞的降脂管线覆盖了极具潜力的新兴靶点，拿下降脂领域新高地的野心展露无疑。
01 恒瑞医药的野心
恒瑞医药之所以野心满满，源于我国降脂领域存在较大未被满足需求。
一方面，降脂领域患者基数大且持续增长，血脂异常多发于60岁以上的老年人群，并呈现患病年轻化趋势，根据国家心血管病中心统计显示，我国血脂异常患病率高达40.4%，人数超过4亿；
另一方面，我国目前降脂治疗率低，传统的他汀类药物存在一定的局限性，虽然新型降脂药PCSK9抑制剂在降脂效果和安全性上表现出色，但其注射剂型不如口服的他汀类药物使用方便，且用药成本较高，这在一定程度上限制了其临床使用。
在巨大的市场需求驱动之下，我国降脂药市场规模从2017年的274.4亿元上升至2022年的470亿元，年复合增长率11.36%，2023年市场规模已经超过500亿元。这无疑是必须拿下的高地。
需求的不断增长，也让一些降脂创新靶点掀起了研发热潮，包括Lp(a)、ANGPTL3、APOC3、CETP等。
其中，ANGPTL3是血管生成素样蛋白家族的成员之一，是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子，通过抑制内皮脂肪酶（EL）来调节高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢。
SHR-1918是恒瑞医药自研的ANGPTL3单抗，通过抑制ANGPTL3的活性，从而降低血清中的甘油三酯（TG）和LDL-C水平。
根据恒瑞在2024 ESC年会上公布的I期研究数据显示，SHR-1918能够有效且持久降低LDL-C水平和TG水平：与安慰剂组相比，300mg及以上剂量水平的LDL-C降低超过30%，持续64天以上，最高达9.1%；TG降低超过50%，持续85天以上，最高达82.8%。
今年9月，SHR-1918用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）被CDE纳入拟突破性治疗品种公示名单，表明治疗罕见病的潜力得到了认可。
HoFH是一种罕见且严重的遗传性疾病，患者由于低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）的缺陷或缺失，导致LDL-C在血液中积累，从而增加心脏病和卒中的风险。
目前同靶点药物中，全球只有再生元/Ultragenyx的Evinacumab（Evkeeza，依维苏单抗）于2021年获FDA批准上市，用于治疗HoFH。由于患者数量少且价格高昂，2023年Evkeeza全球销售额约8100万美元，但今年第三季度在美国市场实现3200万美元，同比增长68%。
除了HoFH适应症，恒瑞还针对SHR-1918开展治疗高脂血症患者的II期临床研究。
根据肝胆学顶刊《CUT》最新发布数据，我国高血脂症患者数已超4亿，其中35-60岁人群为重灾区，占比高达86.2%，每年有近400万人死于高血脂并发症，包括但不限于糖尿病、冠心病、脑卒中等。
值得一提的是，恒瑞不止布局了一款降脂药。
02 心血管领域再发力
除了SHR-1918，恒瑞医药在心血管疾病领域还有5款创新药在研，其中有2款针对高脂血症，包括已处于上市审评阶段的SHR-1209（瑞卡西单抗）和HRS-7249。
其中，瑞卡西单抗是全球首个超长效PCSK9单抗，其显著的特点在于能够延长给药间隔（最长可达12周），突破了现有PCSK9单抗给药间隔较短的瓶颈；
非临床药效研究显示，HRS-7249在体内可以发挥高效、持久的降低甘油三脂的作用，具备脱靶风险低，安全性良好的特点，治疗高脂血症已处于I期临床，目前国内外暂无同类产品获批上市。
不过，PCSK9赛道竞争较为激烈，恒瑞医药面临的挑战不小。
据开源证券研报披露，截至今年9月，国内已有6款PCSK9抑制剂获批上市（其中一款为siRNA药物），处于临床阶段的管线还有22条，其中有8条处于临床II期和III期。
从销售层面看，2020-2023年，受益于纳入医保目录、年治疗费用得到大幅优化，安进/安斯泰来的依洛尤单抗销售额从1.3亿元增长至13.23亿元，CAGR达116.5%，同期再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗从0.17亿元增至6.29亿元，CAGR高达235%。
诺华靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法Leqvio（Inclisiran，英克司兰钠），全球放量速度更为迅猛，得益于“一年仅需注射两次”的长效给药优势，全球销售额从2021年的0.12亿美元飙升至2023年的3.55亿美元，CAGR超过400%，今年前三季度更是达到5.31亿美元，同比增长130%。
在中国市场方面，根据诺华Q1季报电话会议，国内每天新增患者超过250名，按此规模估算，Leqvio在中国的销售额接近30亿元。
就看布局了PCSK9抑制剂的国产玩家，包括信达生物、君实生物、信立泰等，能否撼动诺华在降脂药领域的地位了。
靶向PCSK9的长效siRNA制剂展现出巨大商业价值，吸引了不少国内药企争相布局，包括石药集团SYH2053、君实生物RP910、瑞博生物/齐鲁制药RBD7022、悦康药业YKYY015等，但大多仍处于临床I期阶段。
相较之下，恒瑞医药SHR-1918所在的ANGPTL3靶向药物赛道，还是一片亟待开发的蓝海市场，国内药企鲜有布局。
单抗技术路线方面，全球仅再生元/Ultragenyx的依维苏单抗获批；全球尚无同靶点siRNA类药物获批上市。
目前，已处于临床阶段的海外管线，包括Arrowhead的siRNA药物Zodasiran（ARO-ANG3）、礼来的Solbinsiran（LY-3561774）和LY-3475766（靶向ANGPTL3/8复合物）、诺华的LNA043（治疗膝骨关节炎）、辉瑞和Ionis联合开发的反义寡核苷酸（ASO）Vupanorsen等，其中不乏MNC巨头。
另外，舶望制药正在开展siRNA药物BW-01针对重度高甘油三酯血症的II期试验，君实生物研发的siRNA药401正在开展治疗高脂血症的I期临床。
03 结语
近期，恒瑞医药宣布赴港上市的消息引起了业内广泛关注，其剑指海外市场的野心同样展露无疑。
从2023年斩获5笔对外授权合作，到今年以NewCo模式达成60亿美元出海，国际化已经占据了恒瑞医药的重要地位。
正如恒瑞医药副总经理张连山此前在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。”
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来源：药渡Daily
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