美国首个间充质基质细胞（MSC）疗法

$科济药业-B(HK|02171)$    $Mesoblast Ltd ADR(NASDAQ|MESO)$   经历漫长的努力后，Mesoblast终于将Ryoncil推向美国市场。12月18日，根据公告，FDA已批准Ryoncil（Remestemcel-L）作为美国首个间充质基质细胞（MSC）疗法，针对2个月及以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。

Ryoncil基于同种异体骨髓生成，通过抑制T细胞增殖，下调促炎细胞因子和干扰素的产生，从而调节T细胞介导的炎症反应。虽然Mesoblast已经成立20年，并一直专注开发同种异体（所谓的“现货型”）干细胞疗法，但Ryoncil却并非完全出自其手笔，而要追溯到另一家公司Osiris Therapeutics身上

1992年，Osiris开始研究骨髓MSC的应用——公司的名称，正来源于埃及神话中的冥王奥西里斯（Osiris），象征着干细胞对生命的重要价值。随后，Osiris推出了由健康青年捐献者骨髓MSC制备而成的Prochymal。

FDA曾在2010年5月，以孤儿药方式核准Prochymal用于I型糖尿病的治疗，但Prochymal的真正商业化从2012年开始。

彼时，Prochymal在加拿大和新西兰成功上市，用于GVHD儿童患者，成为全球首个获批的异体骨髓MSC疗法。次年，Mesoblast从Osiris收购Prochymal，并将其更名为Remestemcel-L，由此开启了新的市场开发。

在Mesoblast手上，Remestemcel-L于2016年2月登陆日本，商品名为Temcell，Mesoblast合作伙伴JCR Pharmaceutics负责销售。

根据日本政府国民健康保险规定，Temcell每袋报销额约合7700美元，而普通成年患者预计至少接受16袋或最多24袋治疗，基于此，Mesoblast曾预计，日本成年患者接受Temcell治疗的报销额在12.3万美元到18.5万美元之间。

然而，Remestemcel-L进军日本市场的成绩似乎并不非常理想。例如在2023初披露的财报中，Mesoblast称，其获得的特许权使用费收入为190万美元，按照固定汇率，也比上一年度的230万美元少了20万美元。截至2024年6月30日，过去一年来自Temcell的特许权使用费收入为550万美元，同比减少了160万美元，仅有40万美元是由于日元对美元贬值造成的汇率变动。

2019年5月，Mesoblast首次向FDA提出上市申请，当时的临床资料显示，Remestemcel-L治疗反应率和患者存活率都很高。2020年8月，Mesoblast还获得FDA肿瘤药物咨询委员会的背书，后者以9:1的投票结果赞成批准该药。然而，2020年10月，FDA却出人意料地拒绝了该申请，并要求至少再进行一次随机对照研究，以便为Remestemcel-L的疗效提供更多证据。到了2023年3月，Mesoblast再度提交BLA ，数据中纳入至少4年的长期存活结果，以及高危患者的疗效资料。此前，FDA还完成对Mesoblast生产设施的许可前检查，并无任何问题。可5个月后，2023年8月，FDA仍向Mesoblast发出CRL。在信中，FDA并未提出任何安全性问题，却认为在重新考虑该药物的申请前，该公司应提供更多成年患者的资料。随后，Mesoblast股价暴跌。

Mesoblast首席执行官Silviu Itescu回忆称，收到FDA的CRL次月，他们派人前往沟通，向FDA专家重新展示了Remestemcel-L的各项数据和产品的科学原理。今年1月，Mesoblast跟FDA联系，希望得知还有哪些研究需要补齐，此时FDA的答复是，资料已经足够。最终，在12月，Remestemcel-L以Ryoncil的商品名获得批准，用于治疗SR-aGVHD。

业界的一个期待是，Ryoncil提供了替代类固醇疗法的选择——GVHD通常需要高剂量类固醇治疗，但对类固醇治疗无反应的患者预后不佳——并且填补针对12岁以下患有GVHD的儿童疗法的空白。Mesoblast指出，美国每年约有1万名患者接受同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT），其中包括约1500名儿童。约有50%的患者会出现GVHD，其中近一半对类固醇没有反应。

相比之下，54名接受allo-HSCT后患有SR-aGVHD的儿童患者参与的Ryoncil研究显示，16名参与者（30%）在接受Ryoncil治疗28天后达到完全缓解，而22名参与者（41%）达到部分缓解。“随着Ryoncil获得FDA批准，Mesoblast已证明有能力将首款MSC产品推向市场。”Itescu对外表示。根据FDA的批准，Ryoncil将在美国移植中心和医院上市。

9月，Mesoblast曾对外透露，Ryoncil的库存已经准备完毕，并且“已建立供应链，以确保冷冻保存的产品在获得批准后可立即交付，满足每个站点的需求，并有能力在未来根据需要扩大规模”。Mesoblast聘请了有经验的专业人士，开展针对性的商业战略，“因为50%的儿科移植手术仅在15家中心进行”。所以，Ryoncil的分发将首先面向那些经验最丰富、用量最多的中心，“然后再分阶段推出”。

目前，Ryoncil的美国定价暂未放出。但无论是Mesoblast，抑或其他细胞疗法市场玩家，都对此次获批抱有更多希望。

“Ryoncil是有划时代意义的。从既往FDA批准的细胞疗法看，无论是CAR-T、TCR-T还是TIL，主要还是集中自体产品。”“FDA的批准代表了一个趋势，未来市场上，同种异体的细胞疗法可能会越来越多。”“我们将继续与FDA密切合作，以获得我们其他后期产品的批准，包括用于心血管疾病的Revascor和用于炎症疼痛适应症的Remestemcel-L，以及扩大Ryoncil在患有炎症的儿童和成人中的适应症。”Mesoblast在公告中写道。

Revascor（Rexlemestrocel-L）同样是一款“现货型”细胞疗法，近期对外发表的III期临床结果显示，使用Revascor可提高缺血性心力衰竭（HF）和炎症高风险患者的生存率，并降低主要发病率。

2018年7月，Mesoblast还与国内的天士力达成合作，在中国开发、生产和商业化Revascor（用于治疗慢性HF）和MPC-25-IC（用于治疗急性心肌梗死）。天士力认购了前者2000万美元的普通股。从机制上看，T细胞是免疫系统的一部分，由骨髓中的干细胞发育而成。Ryoncil这类MSC疗法的免疫调节作用（包括抑制T细胞活化和促炎细胞因子分泌），使得它们有可能用于治疗过度炎症疾病的其他适应症。

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