$常山药业(SZ300255)$ GLP-1 受体激动剂已成为糖尿病和肥胖症的基石疗法，如今已打入心血管和睡眠呼吸暂停市场，并在癌症、成瘾和神经退行性疾病等其他几种适应症中显示出潜力。
礼来公司的减肥药 Zepbound (替尔泊肽) 近日获批，用于治疗肥胖成人的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停，巩固了礼来公司的主要GLP-1 竞争对手诺和诺德首次开创的扩张先例。今年 3 月，FDA批准诺和诺德的 Wegovy (司美格鲁肽) 用于降低超重或肥胖人群的心血管风险。
GLP-1 受体激动剂可以降低血糖水平，同时减缓食物通过胃肠道的运动和清除，从而抑制食欲。这些效果使 GLP-1 获得了 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病 (T2D) 和肥胖症，同时也使该类药物成为生物制药公司最有利可图的投资机会之一。
Coherent Market Insights 于 2024 年 11 月发布的一份报告预测，到 2031 年，GLP-1 市场规模将达到近 560 亿美元，而 GlobalData 于 2024 年 6 月发布的预测几乎是该数字的两倍——到 2033 年将达到 1110 亿美元，尽管存在保险和供应方面的阻力。
几个月来，越来越多的研究引起了人们对 GLP-1 治疗其他疾病潜力的关注。虽然这些还只是初步发现，但它们为该类药物扩展到更多适应症奠定了基础，进一步增加了其市场潜力。芝加哥大学麻醉与重症监护教授 Chun-Su Yuan 表示：“GLP-1 受体激动剂可能具有更广泛的药理作用，因为这些类似物与内源性肽相比具有改变的肽结构特征。”他解释说，这些结构变化可能赋予肽疗法新的功能。Yuan教授表示，这些额外的效果也可能是由于 GLP-1 类似物的血浆浓度高于天然 GLP-1 受体激活分子，并且在体内的持续时间更长。
[礼来公司获得 FDA 批准用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停]
阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 困扰着全球超过 10 亿人，是最常见的呼吸相关睡眠障碍之一，尽管大多数病例都未确诊或未得到治疗。患有这种疾病的患者呼吸道阻塞，会干扰或完全阻止正常呼吸。这些阻塞可能表现为过度打鼾或导致血氧危险下降，从而触发大脑中的关键反射，唤醒患者，让他们能够呼吸。
值得注意的是，OSA 与肥胖或超重之间存在密切联系。据克利夫兰诊所称，体重过重是 OSA 的一个风险因素，因为它会增加睡眠期间压迫气管的组织体积。2017 年发表在《睡眠医学与障碍》杂志上的一篇评论文章指出，肥胖与 OSA 之间存在“线性相关性”。
Eli Lilly 成功利用了这一联系，将其重磅减肥疗法 Zepbound (替尔泊肽) 扩展到OSA。该制药公司于 2023 年 6 月公布了其 III 期 SURMOUNT-OSA 计划的详细结果，表明 Zepbound 可以显着降低中度至重度 OSA 肥胖患者的病情严重程度。
[诺和诺德计划下个月获得慢性肾病批准]
诺和诺德正在寻求通过研究与该类药物获批适应症密切相关的病症来扩大 GLP-1 受体激动剂的治疗范围。在这种情况下，这家丹麦制药公司将司美格鲁肽（商品名 Ozempic，用于治疗 2 型糖尿病，Wegovy，用于慢性体重管理）定位为 2 型糖尿病患者慢性肾病（CKD）的治疗方法。该公司在 6 月宣布，FDA 目前正在审查诺和诺德的扩展申请，并将于 2025 年 1 月发布裁决。本月早些时候，诺和诺德宣布欧洲药品管理局将允许其在 Ozempic 的标签上添加与肾病相关的事件风险降低功能。
对于糖尿病患者来说，高血糖水平会随着时间的推移损害为肾脏中的肾元供血的血管。如果不加以控制，这会导致肾功能逐渐丧失或肾脏结构异常，这两种情况往往在进入晚期阶段之前都不会出现任何迹象。高血压是糖尿病的常见并发症，也会产生类似的影响。根据美国国家肾脏基金会的数据，糖尿病是导致肾衰竭的首要原因，占该疾病新病例的 40% 以上。
在 III 期 FLOW 试验中，诺和诺德证明服用司美格鲁肽的 T2D 患者发生该研究的主要综合结果（肾衰竭发作、肾功能下降和肾脏相关或心血管死亡）的可能性降低了 24%。接受司美格鲁肽治疗的患者因任何原因死亡的可能性降低了 20%。
在这一适应症方面远远落后于诺和诺德，礼来正在开发其下一代肥胖候选药物retatrutide，以改善肥胖患者的心血管和肾脏结果——尽管该制药公司没有明确说明该药物正在针对 CKD 进行测试。除了 GLP-1，retatrutide 还靶向并激活 GIP 和胰高血糖素受体。
[诺和诺德、礼来等认为 GLP-1 有望治疗 MASH 的患者]
最近的研究表明，使用 GLP-1 受体激动剂可能对肝脏健康有益。例如，2024 年 6 月，礼来公司公布了其 II 期 SYNERGY-NASH 研究的详细结果，表明替尔泊肽可能改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者的纤维化（肝脏瘢痕形成）。研究发现，在 52 周时，接受替尔泊肽治疗的患者中，多达 73% 的患者实现了 MASH 消失，且纤维化没有恶化。此外，接受替尔泊肽治疗的参与者中，多达 59% 的患者纤维化至少有一个阶段的改善，且 MASH 未恶化。
克利夫兰诊所称，脂肪肝是由肝脏中脂肪过多引起的。因此，超重或肥胖会加剧这些肝脏疾病的风险，2 型糖尿病也是如此。除了诺和诺德和 Lilly，勃林格殷格翰还在开发用于 MASH 的双胰高血糖素/GLP-1 受体激动剂 survodutide。2 月份的II 期结果显示，83% 的患者在 48 周时经活检证实 MASH 有所改善，且纤维化没有恶化，而安慰剂对照组中这一比例为 18.2%。该制药公司于 10 月启动了两项 survodutide III 期 MASH 试验。与此同时，Hanmi Pharmaceuticals 正在推进其三重激激动剂 efocipegtrutide。efocipegtrutide 旨在靶向和激活 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受体，旨在比其他单靶药物对 MASH 和纤维化具有更好的疗效。该候选药物目前处于 IIb 期开发阶段。
[诺和诺德、Kariya 将GLP-1 瞄准阿尔茨海默病和帕金森病]
上个月，一项现实世界研究表明，与使用胰岛素治疗相比，诺和诺德的司美格鲁肽可使 2 型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险降低 40% 至 70%。几个月前，即 2024 年 7 月，一项 IIb 期研究发现，诺和诺德较早的 GLP-1 疗法利拉鲁肽（以 Saxenda 的名称销售，用于治疗肥胖症，Victoza 的名称用于治疗 2 型糖尿病）可以减缓轻度阿尔茨海默病患者的认知能力下降。该试验的效力不足以评估利拉鲁肽的认知效果，但其结果显示，在一年的随访中，接受治疗的患者认知能力下降速度比安慰剂对照组慢 18%。
肥胖与认知之间的联系不太明确，但并非完全不存在。根据阿尔茨海默病协会的数据，35 至 65 岁之间的肥胖可使痴呆症的风险增加高达 30%。该组织表示，肥胖与高血压、抑郁、社会孤立、低水平的身体活动和更大的糖尿病可能性有关——所有这些都是痴呆症的已知风险因素。
似乎也存在直接的分子联系。在 2024 年 1 月发表在《转化医学杂志》上的一项研究中，研究人员阐明了礼来公司的替尔泊肽在激活参与神经元生长的信号通路中的作用，以及它对高血糖和胰岛素抵抗介导的神经元损伤的保护作用。诺和诺德正在进行 III 期EVOKE 和 EVOKE Plus 试验，以测试司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者的作用。这两项研究的主要完成日期均为 2025 年 9 月。
另一家总部位于丹麦的公司 Kariya Pharmaceuticals 也正在利用 KP405 治疗神经退行性疾病，KP405 是 GLP-1 和 GIP 受体的首创双重激动剂。这家生物技术公司正在 I 期测试 KP405 作为减缓帕金森病进展的治疗方法。
[GLP-1 也可以治疗 1 型糖尿病]
GLP-1 扩展的另一种疾病是 1 型糖尿病。与 2 型糖尿病不同，1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特点是免疫细胞攻击胰腺中的胰岛细胞导致胰岛素产生受损。1 型糖尿病的确切病因尚不清楚，但潜在因素包括病毒感染、遗传易感性和接触某些食物或化学物质。不过，这两种类型的糖尿病都有共同的核心特征，尤其是血糖的有害积累和器官受损的风险。
由于 GLP-1 的作用是诱导胰岛素分泌以响应血糖，因此这些药物对 1 型糖尿病也可能有效。2024 年10 月《美国医学会杂志》的一项研究发现，从 2010 年到2023 年，接受 GLP-1 受体激动剂治疗的 1 型糖尿病患者比例从 0.3% 增长到 6.6%——这表明即使没有 FDA 的批准，医生和处方人员似乎也看到了该类药物在这种适应症中的价值。
一些数据也支持。例如，2022 年的一项回顾性研究表明，在现实世界中，经过一年的 GLP-1 受体激动剂治疗后，1 型糖尿病患者需要的胰岛素剂量明显降低。同时，2019 年的一项审查得出结论，GLP-1 疗法可以作为 1 型糖尿病患者的“重要附加治疗选择”。
[GLP-1 可降低 10 种肥胖相关癌症的风险]
2024 年 7 月，JAMA Network Open 上发表的一项大型研究探讨了 GLP-1 疗法对肥胖后的健康益处。凯斯西储大学医学院和俄亥俄州 MetroHealth 系统的研究人员将重点放在肥胖相关癌症 (OAC) 上——这是 13 种恶性肿瘤的列表，过多的脂肪组织会增加这些恶性肿瘤的风险，并使预后恶化。
俄亥俄州团队利用美国 1.13 亿患者的电子健康记录，其中超过 160 万人患有 2 型糖尿病，并接受GLP-1 受体激动剂、胰岛素或二甲双胍治疗，发现与胰岛素相比，GLP-1 受体激动剂与几种 OAC 的风险显著降低有关，但与二甲双胍无关。
例如，接受 GLP-1 治疗的患者患胆囊癌和脑膜瘤的可能性分别比接受胰岛素治疗的患者低 65% 和 63%。GLP-1 还可使风险降低 59%，肝细胞癌风险降低 53%，巢癌风险降低 48%。总之，GLP-1 受体激动剂与研究中调查的 13 种 OAC 中的 10 种风险降低相关。
然而，与二甲双胍相比，接受 GLP-1 治疗的患者患肾癌的风险高出 50% 以上。
[GLP-1 有望治疗成瘾]
可以说，这份名单上 GLP-1 受体激动剂最意想不到的脱靶益处是它们对成瘾性疾病的潜在保护作用。该领域的研究相对较少，绝大多数都是相关性研究，未能建立 GLP-1 使用与降低药物滥用风险之间的因果关系。例如，2024 年 7 月，一项模拟试验使用了近 223,000 名患者的电子健康记录数据，发现与胰岛素相比，司美格鲁肽与烟草使用障碍风险下降 32% 有关。
几个月后，即 2024 年 9 月，一项回顾性队列研究将诺和诺德的 GLP-1 类似物与阿片类药物过量风险降低联系起来。与胰岛素和二甲双胍相比，司美格鲁肽分别与阿片类药物过量减少 58% 和 54% 有关。司美格鲁肽的优势在于它与噻唑烷二酮和 DPP-4 抑制剂相比最为显著，它分别将阿片类药物过量服用的风险降低了 68% 和 63%。
从神经学角度来看，肥胖和成瘾可能存在多巴胺能通路失调，进而损害对奖励的敏感性、自我控制和压力反应。GLP-1 受体激动剂是否可能作用于多巴胺级联或通过其他途径抑制成瘾冲动尚待确定。
尽管礼来公司尚未正式宣布任何试验，但首席执行官 David Ricks 最近在一次活动中表示，该公司将于明年开始大规模研究其减肥药物在酒精和药物滥用方面的作用。
不过，到目前为止，大学和联邦机构在这一领域处于领先地位。例如，国家酒精滥用和酒精中毒研究所正在与北卡罗来纳大学教堂山分校合作进行一项 II 期试验，测试司美格鲁肽对酒精使用障碍患者的作用。与此同时，在宾夕法尼亚州立大学，成瘾研究员 Patricia Grigson 正在对诺和诺德的 Victoza（利拉鲁肽）进行一项针对阿片类药物使用障碍患者的研究。Grigson 在 2023 年 8 月表示：成瘾者“对这种药物有真正的生理需求”。反过来，GLP-1 疗法可以帮助“减少这种生理需求”。
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