JACC：心衰疾病进程的多组学研究为纽兰格林/ErbB等药物靶点确认提供新证据
泽生科技
2025年01月06日 12:03上海听全文
以下文章来源于心壹药，作者心壹药

心壹药.
用心、专心做一款心脏世界首创新药，为心脏患者提供“心”的希望。
药物开发过程复杂且成本高昂，而多组学技术Multiomics（如基因组学、蛋白质组学、代谢组学等）结合先进的分析工具和系统生物学方法，能为药物开发带来重大变革。通过整合观察性研究、遗传学和蛋白质组学数据，多组学分析可以帮助确认分子靶点，评估化合物的疗效、安全性和耐受性，并为个性化医疗提供机会。2023年11月14日发表在《Journal of the American College of Cardiology》（《美国心脏病学会杂志》）上的一篇研究，展示了基于大规模数据库进行多组学研究的最新成果[1]。
研究背景
心力衰竭的治疗虽然已有了显著进步，但仍面临挑战。许多患者在接受现有治疗后仍面临较高的死亡风险，这提示可能有未被充分理解的病理机制在起作用。因此，研究通过多组学分析，揭示心力衰竭进展和死亡的相关途径。
BIOSTAT-CHF是一个由欧盟资助的大型项目，全称为"A systems BIOlogy Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure"，旨在通过系统生物学研究为慢性心力衰竭患者提供个性化治疗[2]。该项目利用人工智能技术，如网络/通路分析、聚类分析、机器学习和系统生物学，结合大规模组学数据（基因组学、蛋白质组学、转录组学和生物标志物），以深入理解特定心力衰竭患者群体的病理生理学，从而开发更有效的个性化治疗方案。
研究方法
该论文采用了来自BIOSTAT-CHF队列的数据，观察时间为2010年至2015年，包括2,516名心力衰竭患者，数据涵盖临床表型、血浆蛋白质、全血转录组和基因组标记。此外，还有一个独立的验证队列，包含1,738名患者。两个病例队列均跟踪了临床结局，在中位数为21个月的随访期间，45%的患者因心力衰竭加重而死亡或住院。研究使用了基于堆叠泛化框架和梯度提升算法的机器学习方法，以整合不同组学数据，预测全因死亡率。
研究结果
研究结果表明，多组学模型在预测死亡率方面表现出良好的性能，指数队列和验证队列的ROC-AUC值分别为0.81和0.85。通过通路富集分析，识别出四个与死亡显著相关的通路：PI3K/Akt通路、MAPK通路、Ras信号通路和EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性通路。这些通路相互关联，涉及细胞生长、凋亡和心肌保护等功能。

图：BIOSTAT-CHF发现富集且相互关联的KEGG通路[1]
讨论与展望
这些通路的识别为心力衰竭的病理机制提供了新的见解。特别是ErbB2受体及其下游效应器的激活，可能成为未来治疗的潜在靶点。纽兰格林（Neuregulin-1）作为一种潜在首创新药，目前正处于临床开发阶段，用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。
编辑分享：多组学临床研究结合机器学习为药物靶点确认提供了强有力的工具。这一大规模的系统研究为NRG1-ErbB信号通路的激活作为心力衰竭治疗的重要靶点提供了新的视野与有力证据。