BTK抑制剂市场硝烟弥漫，存亡之战已经打响！
近日，赛诺菲的Rilzabrutinib在中国申报上市，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）。这意味着，国内BTK抑制剂市场“六强争霸”格局初现端倪。
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发力自免
BTK抑制剂市场，如今已是一片烽火连天的混战之地。
在赛诺菲Rilzabrutinib申报上市之前，国内已有5款BTK抑制剂获批，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、礼来的Pirtobrutinib（匹妥布替尼），适应症主要集中在血液瘤，仅有少数获批自免疾病。
由此可见，发力自免适应症，成为一条差异化突围之路。赛诺菲的Rilzabrutinib，便是这一策略的体现。
图片来源：财通证券研报
自免赛道的强者，不仅仅只有艾伯维、强生，赛诺菲的实力也不容小觑，比如王牌产品Dupixent（度普利尤单抗）就是年销售额超百亿美元的“超级重磅炸弹”，而且还有丰富的自免管线，其中就包括BTK抑制剂组合产品。
前述在中国申报上市的Rilzabrutinib，便是一款口服、可逆的共价BTK抑制剂，由赛诺菲以近37亿美元收购Principia Biopharma而获得，目前还在美国和欧盟接受监管审查，FDA的PDUFA日期为2025年8月29日。
如果能获得批准，Rilzabrutinib将成为首款治疗ITP的BTK抑制剂。ITP是一种严重的获得性自身免疫性血液疾病，其特征是血小板数量减少，导致容易发生出血和瘀斑，严重的出血可能导致内脏出血或颅内出血，危及生命。
赛诺菲在2024年4月宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，并于同年8月在ASH 2024会议上公布了具体数据：Rilzabrutinib组产生持久血小板应答的患者比例显著高于安慰剂组，且安全性与既往研究一致。
除了ITP适应症，Rilzabrutinib还在探索更多免疫性疾病，包括IgG4相关性疾病、慢性自发性荨麻疹、哮喘、温抗体型自身免疫溶血性贫血、结节性痒疹等。赛诺菲预计，Rilzabrutinib有望成为覆盖多适应症的“重磅炸弹”，为公司带来高达22亿至55亿美元的峰值销售额。
值得一提的是，赛诺菲另一款口服、能穿越血脑屏障的BTK抑制剂Tolebrutinib，也取得了突破性进展：治疗非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）的HERCULES三期研究已达到主要终点，成为首个且唯一能延缓nrSPMS患者残疾累积的药物。
目前，赛诺菲正在完成向FDA递交Tolebrutinib新药申请的最终准备，并在多个Ⅲ期试验中评估治疗多种类型多发性硬化的潜力。
当然，走出差异化突围之路的并非只有赛诺菲一个。
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差异化突围
由于BTK异常激活不仅与多种血液瘤疾病相关，还与多种自免疾病密切相关，因此拓展至自免适应症，成为其中一条突围之路。
除赛诺菲外，全球还有不少药企开展了针对自免疾病的临床研究，包括诺华Remibrutinib、罗氏Fenebrutinib、诺诚健华的奥布替尼、和黄医药/创响生物IMG-004等。
早在2023年8月，诺华就已宣布Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。
目前，Remibrutinib正在提交上市申请，若能获批，将有望成为十年来首个治疗CSU的新型药物。而且，诺华还在探索Remibrutinib用于多发性硬化症（MS）、化脓性汗腺炎（HS）、慢性诱发性荨麻疹、食物过敏等多个疾病的治疗潜力。
MS是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，为年轻人非创伤性残疾的主因，发病通常在20-40岁，患者数量众多（2022年全球近300万人）。由于患者治疗周期长（需要终生服药）、治疗意愿高，诞生了一些“重磅炸弹”，比如罗氏的奥瑞珠单抗、诺华的奥法妥木单抗。
由此，罗氏进一步布局了三代BTK抑制剂Fenebrutinib，目前已处于III期阶段。
2024年9月，罗氏公布了II期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果：接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。在OLE期间，96%的患者在1年内疾病无复发。
图片来源：中信建投证券研报
另外，诺诚健华的奥布替尼、礼来的匹妥布替尼、渤健的BIIB091，均在开展针对MS的临床研究。其中，奥布替尼已获FDA批准开展治疗原发进展型多发性硬化（PPMS）和继发进展型多发性硬化（SPMS）的Ⅲ期临床研究。
值得一提的是，奥布替尼已获批用于多个血液瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤(MCL) 、边缘区淋巴瘤（MZL）等。尤其凭借中国首个且唯一获批用于MZL的差异化优势，奥布替尼在2024年前三季度实现收入同比大幅增长45%至6.93亿元。
在自免领域，奥布替尼还在推进治疗ITP的Ⅲ期临床，治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IIb期研究和视神经嵴髓炎谱系疾病（NMOSD）的Ⅱ期研究，以及CSU、HS等潜在适应症。
然而，在这场存亡之战中，仅依靠拓展自免适应症还难以突围，稳驾长远之舟。
03
存亡之战
随着众多药企蜂拥而至，BTK抑制剂市场竞争日趋激烈。
据公开资料显示，目前国内至少有20款BTK抑制剂已进入临床研究阶段。而在仿制药方面，伊布替尼的核心专利将在2026年12月28日到期，国内已有至少10家药企布局伊布替尼的仿制药。
一个不容忽视的现象是，由于赛道太拥挤，首药控股发布公告称，调整SY-1530的后续开发策略，主动终止单药治疗复发/难治性MCL等B细胞来源非霍奇金淋巴瘤的临床开发，计划探索该药在其他适应症上的潜力。
而另一边，礼来选择将三代BTK抑制剂匹妥布替尼在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利交给信达生物。这样的强强联合策略，无疑有利于形成更强的竞争力，共同抵御市场风险。
匹妥布替尼是礼来豪掷80亿美元收购Loxo Oncology而获得，为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂，由于不是与C481位点结合，显示出克服对共价BTKI耐药性的潜力。
值得一提的是，为了验证全球BIC实力，匹妥布替尼采取“一挑三”策略，开展了头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼的临床试验。
目前，匹妥布替尼已在美国获批治疗MCL、CLL/SLL，2024年10月在中国获批用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。2024年上半年，匹妥布替尼全球销售额达到1.42亿美元。礼来预计，该药在2030年慢淋市场的年销售额能达到30亿美元。
要知道，百济神州的泽布替尼之所以能实现销售收入快速增长，并不断抢占伊布替尼的市场份额，与头对头完胜伊布替尼密不可分。
图片来源：中信建投证券研报
除此以外，一些药企还把手伸进了BTK抑制剂耐药市场，开发BCL-2抑制剂、BTK PROTAC等。
BCL-2抑制剂方面，艾伯维的Venclexta（维奈克拉）联用伊布替尼，已在临床研究中显示出优异疗效；百济神州的Sonrotoclax联合泽布替尼治疗R/R CLL/SLL患者，显示出97%的总缓解率（ORR）和57%的完全缓解（CR）率；诺诚健华的奥布替尼联用ICP-248一线治疗CLL/SLL已处于临床Ⅱ/Ⅲ期。
亚盛医药APG-2575联合阿斯利康的阿可替尼一线治疗初治CLL/SLL患者已处于III期阶段；正大天晴的BCL-2抑制剂TQB3909，在Ⅰ期研究中显示出对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。
另外，百济研发的BTK降解剂BGB-16673也展现出了初步疗效：针对华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ORR为90%，在接受过大量BTK抑制剂治疗的R/R WM治疗的患者（包括患有BTK和CXCR4突变的患者）中表现出良好的抗肿瘤活性。
目前，BGB-16673正在全球多个国家同步开展I/II期临床研究，此前还获得FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的R/R CLL/SLL成年患者。
04
结语
综上可见，BTK抑制剂的存亡之战已经全面展开，各大药企都在为争夺市场份额而竭尽全力。百济神州、诺诚健华等国内药企，正在通过头对头试验、联合用药等方式，不断提升自身产品的竞争力。
那些尚未上市的后来者们，能否在这场激烈的竞争中赢得一席之地呢？
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官微
2.财通证券、中信建投证券研报
$百济神州-U(SH688235)$ $诺诚健华-U(SH688428)$ $赛诺菲(NASDAQ|SNY)$
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