2024年，小分子药物有哪些“高光时刻”？

刚刚过去的2024年，小分子药物再次站到了聚光灯下。

12月，诺华以29亿美元收购小分子药物PTC518，聚焦亨廷顿病；百济神州以18亿美元揽获石药集团的SYH2039，探索实体瘤治疗潜力。这些大额交易，连同年内340起交易合作、730亿美元的潜在交易总额，再次证明小分子药物的战略地位。

2024年，小分子药物迎来了一系列突破性进展，重新定义了疾病治疗的可能性。本文将带您回顾2024年小分子药物领域的几大“高光时刻”，看看它们是如何在医药行业舞台上大放异彩的。

1 小分子药物，一直是行业宠儿

在FDA新药批准中，小分子药物表现依旧亮眼。截止12月23日，美国FDA已经批准57款新药，其中30款为小分子药物，占比超过50%。这一比例在过去近十年中平均为63%，最高达到75%，足以证明小分子药物在新药研发中的基础地位。

2024年，小分子药物的机制创新层出不穷。FDA批准的30款小分子药物中，37%为“first-in-class”疗法，为未满足的临床需求提供新的治疗选择。

百时美施贵宝公司获批的KarXT突破了传统精神分裂症治疗方式，靶向胆碱能受体，成为数十年来首款新机制抗精神病药物，突破了标准疗法阻断多巴胺受体的机制。Ohtuvayre是20多年来首个新机制COPD吸入疗法，作为PDE3/4抑制剂，兼具支气管扩张与抗炎作用，为患者提供更全面的症状缓解。

由于复杂的病理机制和患者的高异质性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）疗法长期缺少进展。2024年FDA还批准了的NASH首款疗法resmetiro，精准靶向甲状腺激素受体（THR）-实现该领域的治疗突破，显著改善肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化，标志着小分子药物在复杂疾病治疗中的独特优势。

不仅在攻克常见病的治疗瓶颈方面创造佳绩，小分子药物也为罕见病带来了“首创”疗法。Voydeya是治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）新疗法，首次通过靶向补体系统中的因子D，从源头降低血管外溶血风险；与传统因子C5疗法相比，可大幅减少输血需求。针对罕见的神经退行性溶酶体贮积病——C型尼曼匹克病，arimoclomol通过独特的细胞热休克反应共诱导机制，精准靶向病因，显著延缓疾病进展，填补了该领域的临床空白。

2 小分子药物研发如何借力突围？

现代疾病复杂性和治疗需求的多样性，小分子药物的突破不再是单打独斗，而是越来越依赖医药公司、生物技术企业和研发平台的合作。这种“合力”模式整合了机制探索、技术平台和商业资源，将研发从孤立推进转变为快速迭代的生态体系。

大型药企是小分子药物创新的主要推动力之一。这些企业拥有强大的研发能力和资金支持，能够快速捕捉并推进新兴技术。2024年小分子药物交易和并购合同总金额的前十大案例中，几乎全部有大型药企的身影。诺华出手频繁，完成了四笔交易，总花费超过90亿美元，金额最高的两笔交易分别发生在年初和年末——2月以29亿美元收购德国的MorphySy公司，12月又以29亿美元的交易获得针对亨廷顿病的PTC518药物，展示了其对小分子药物创新靶点的高度关注。

此外，吉利德以43亿美元收购CymaBay，获得其后期产品seladelpar，该药物已于2024年8月获得FDA加速批准治疗原发性胆汁性胆管炎，也是一款“first-in-class”重磅药物。7月，礼来以32亿美元收购了Morphic，坚定不移地进军靶向47小分子药物。

药企不仅通过交易并购扩展其小分子药物的研发布局，探索复杂适应症的新解决方案；同时也积极利用外部研发平台合作，降低成本，提高效率，加速新药面市。

全球一体化的新药研发服务平台，越来越成为众多药企建立深度合作的首选对象。专业研发平台公司是小分子药物创新的中坚力量之一。这些公司通过优化研发流程，连接基础研究与临床应用，推动创新药物的快速发展。例如，药明康德等平台公司不仅提供了从分子设计到生产的一体化解决方案，还通过全球化布局推动行业协作。这种模式不仅降低了研发成本，还大幅提高了研发效率，使得更多具有潜力的创新药物能够快速推进到临床阶段。

除了提供一体化解决方案，采用自动化设备优化流程，正在成为提升药物研发效率和成功率的重要趋势。例如，在生物分析领域，多家公司已开始采用自动化样品处理和数据分析系统，以实现超高精度的药物代谢与毒性研究。一些领先的研发平台，如药明康德，已通过飞克级（10⁻⁸）精度的技术，能够识别药物在体内的分解方式、毒副作用及潜在安全风险，这为药物设计的优化和研发成功率的提高提供了坚实基础。

在药物代谢和药代动力学研究（DMPK）方面，行业已广泛应用先进的自动化洗笼机、自动化采血仪、自动化液体工作站及智能IT工具等设备。以药明康德为例，通过将全球顶尖仪器与自动化系统整合，实现了行业领先的研究周转速度。传统的药物早期筛选往往需要数周，而药明康德将其缩短至5-7天。与此同时，用于IND申报的单次实验仅需2周，极大加快了研发进度。

据公开资料，2024年上半年美国FDA批准的14款小分子中，有3款由药明康德化学业务平台支持；下半年预计药明康德所服务的小分子中还将有3-5款获得美国FDA批准。由行业知名网站“猎药人”从上万个分子中评选出的2023年度10大明星小分子中，7款由药明康德化学业务平台赋能。这些成果源于药明康德在小分子药物研发领域多年的深耕实践和逐步建立的成熟业务能力。

这得益于药明康德成熟的CRDMO模式。其“R”端（Research）业务使得公司能够不断跟随全球范围内具有创新机制的药物，早期介入药物发现阶段，及早抓住创新机遇，并从上游到下游快速形成全链条能力。“R”端处在新药研发早期，普遍投入大，但成功率低，相较于后期投入存在更大的不确定性，但药明康德的CRDMO模式以其海量分子覆盖足以网罗“确定性”并探索“创新性”。

根据药明康德三季报，其化学业务平台当前服务R端客户1,512家，在过去十二个月里为客户成功合成并交付超过45万个新化合物，同比增长7%。通过“R”端持续引流、D和M端的一体化推进，目前全球大约每6个临床期在研小分子，就有1个由药明康德化学业务平台提供服务。2023年全球销售额前十的小分子，4款由药明康德化学业务平台服务生产。

3 新技术如何让小分子药物“逆袭”？

小分子药物一直被认为是传统药物研发的“老大哥”，稳重而可靠，但相比大分子药物的迅猛发展，它们在创新上显得有些滞后。

近两年随着一系列新技术的出现，小分子药物迎来了“逆袭”的机会。从蛋白降解疗法到人工智能的加持，这些创新为小分子药物注入了新的生命力，让它们在解决难治疾病、开辟新靶点等方面展现了巨大潜力。

蛋白降解疗法提供了跨越传统药物研发限制的新路径，特别是在小分子药物的创新中。与传统小分子药物通过抑制蛋白活性来发挥作用不同，蛋白降解疗法利用细胞内天然的蛋白质降解机制，将致病蛋白标记并引导其被降解。这种机制为“不可成药”靶点提供了新可能，特别是那些缺乏可结合口袋的蛋白或多功能复合蛋白。

目前，分子胶和PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）是这一领域的两大核心技术。已有3款分子胶药物成功上市；ARV-471的乳腺癌3期临床研究备受瞩目，有望成为PROTAC领域的首款获批疗法，位居行业前沿。

药明康德在这一领域的布局始于分子胶技术出现的元年，目前已经全面覆盖10多个双功能分子类型，技术竞争力处于行业前沿，支持了全球超过150家企业的研发需求，约占全球市场66%的份额。

图片来源：药明康德

此外，药明康德还通过DEL技术平台（DNA-encoded library）进一步推动蛋白降解疗法的发展。DEL通过将化合物与特定DNA标签相连接，结合高通量筛选技术，可在短时间内快速识别具有潜力的候选分子，大幅提高药物发现的效率和精确性。

耶鲁大学Craig M.Crews教授团队利用药明康德DELight分子库，发现了E3连接酶衔接体蛋白MAGE-A3的苗头化合物，并成功开发了针对MAGE-A3的PROTAC分子。相关研究成果已于2024年8月刊登在《美国化学会杂志》（Journal of the American Chemical Society），再度证明了DEL技术在PROTAC开发中的关键作用。

Carig M.Crews教授作为PROTAC领域的先驱，创立了明星公司Arvinas和Halda Therapeutics。这两家公司的多款蛋白降解药物研发背后，都有药明康德提供的关键技术支持。

DAC（Degrader-antibody conjugate，抗体偶联降解剂）则为蛋白降解疗法开辟了新的发展方向。2020年，这一技术首次被学术界报道，目前虽仍处于早期临床阶段，但进展迅速。药明康德赋助力基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂GNE-987。韩国Orum公司CEO曾表示，与药明康德的合作使得它们的先导化合物优化周期缩短，大大加快了药物发现工作。2022年，Orum开发的抗体-GSPT1降解剂成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。

人工智能（AI）正成为推动小分子药物研发突破的核心驱动力之一。通过AI辅助分子设计和机制预测，研究人员能够更高效地筛选出最佳化合物，加速新药的发现进程。

2024年，AI在药物研发领域持续升温。公开信息显示，年内已发生167起相关融资事件，总金额达62亿美元，同比激增76%。其中，初创公司Xaira Therapeutics在4月完成了超10亿美元的种子轮融资，成为本年度获得最大单笔融资的新兴企业之一，显示出资本市场对AI制药的高度认可。

与此同时，医药巨头也在加速布局AI。礼来和诺华分别与英国公司Isomorphic达成总额高达30亿美元的合作协议，目标是利用AI技术开发针对未公开靶点的小分子药物。

AI制药的管线成果同样令人瞩目。目前全球已有64家AI驱动的药企进入临床阶段，覆盖128个候选药物，其中有些已进入3期临床试验。业内预测，首款AI辅助研发的小分子药物或将在未来两年内上市，这将成为医药行业的新里程碑，进一步验证AI在药物研发中的巨大潜力。

2024年，小分子药物再次证明了它们在医药领域的重要地位。小分子药物不再只是传统治疗的延续，而是在精准医学、基因疗法等新兴领域中开辟了新的天地。未来的几年，或许将会是小分子药物焕发新生、迎接更多突破的高光时刻。

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来源：药智网

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