【天花板】肝脏疾病在白蛋白临床使用比例不到10%。（截止目前为0%，可预见的将来最理想也仅为个位数且因白蛋白的特殊性前路未知。）全球血制行业共识：血制品和重组产品共存互补。

白蛋白是血浆中含量最多的蛋白，约占血浆蛋白的60%，其最重要的生理作用包括对血液渗透压的维持作用和对多种离子、脂质及代谢产物的运载作用。我国人血白蛋白是首个进行大规模生产的血制品品种，重组人血白蛋白作为人血白蛋白的替代产品，国内外开展相关研究已数十年。目前仅有通化安睿特重组人血白蛋白在俄罗斯获批，其他获批产品主要作为药用辅料和培养基用途。 

学界开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统来生产重组人白蛋白。当重组蛋白在以大肠杆菌为代表的细菌表达体系中大量表达时，多以不溶的包涵体形式存在、没有正确的折叠，生物活性低。而转基因动物表达系统中，CHO细胞等哺乳动物细胞表达体系以及SF9、Hi-5等昆虫细胞表达体系蛋白表达量较低，较难做到上百吨级别的大规模生产。相比之下，植物细胞表达体系和酵母细胞表达体系则相对能够满足重组人血白蛋白商业化生产的主要要求。 
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目前国内仍未出现已经上市的重组白蛋白产品，截止2024年9月，国内进入临床试验阶段的rHSA注射剂共四项。

商业化进度方面：
  • 通化安睿特于2023年5月开展国内临床III期试验，2023年完成重组人白蛋白生产基地一期工程建设，2024年4月8日，产品在俄罗斯的获批上市，包括5%、10%、20%三个浓度。
  • 深圳普罗吉医药于2023年4月开展临床III期试验，2022年启动一期产业园建设。
  • 禾元生物HY1001于2023年12月完成临床III期试验，上市申请已受理并纳入优先审评名单，公司预计于2025年第三季度获批上市。
  • 健通生物仍在临床I期进行中。 
    • 图片技术路线方面：通化安睿特和深圳普罗吉医药使用酵母表达系统，武汉禾元生物使用转基因水稻表达系统。蛋白质加工与修饰上，转基因水稻表达系统在还原蛋白质三级结构和修饰方面比较有优势。表达量上，禾元生物HY1001在水稻糙米中的表达量达到 15-20g/kg糙米，或低于传统酵母平台的产量。纯化中，表达蛋白的高效分离纯化是重组蛋白质药物规模化制备工艺的核心，也是成本控制的关键。酵母生产系统主要通过AEX层析进行初步纯化和富集浓缩，HIC层析进行精细纯化，后续再根据纯度要求添加AEX等层析技术继续纯化和微滤除菌。植物源rHSA纯化工艺为三层层析，包括阳离子交换层析、阴离子疏水复合填料层析和疏水层析，平均单批次工时约为36小时。植物源重组蛋白使用种植替代发酵，工艺得到简化。但同时必须考虑规模化种植带来的土地成本、季节不确定性和植株生长水平不齐等问题。

    毕赤酵母表达系统生产工艺

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    植物源rHSA整体生产流程示意图 

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    重组人血白蛋白在国内实现大规模商业化之路道阻且长


    技术和工艺方面：由于白蛋白的广谱性结合能力，能结合许多内源性和外源性物质（脂肪酸、胆红素、乙酰胆碱、药物、染料及金属离子等），其在发酵、植物合成过程中极易结合未知杂质，因此在纯化过程中不仅要去除表达环境中有关杂质，还需取出白蛋白结合和聚合的杂质。如何低成本地获得高质量高纯度的重组人血白蛋白，并且保证生产工艺的稳定，仍需要后续的验证。临床适应症方面：目前全球在研的rHSA产品基本均以肝硬化相关并发症为适应症，而肝脏疾病在白蛋白临床使用比例不到10%。因此在推广重组人血白蛋白过程中，拓展适应症范围是无法避免的关键阻碍。然而对于严重烧伤、重症脓毒血症、恶性肿瘤等这些完全不同病理的适应症，其病理过程、治疗规范、疗效终点、受试人群等无法做到与肝硬化有效接轨，将大大增加临床试验难度和实现时间。 产品审批及推广方面：截至2024年9月末，尚未有 rHSA产品在FDA或EMA获批，其临床使用效果还未得到任何组织及指南的认证，因此rHSA产品在NMPA注册审批时可能会由于缺乏权威参照，而面临一定程度的困难。rHSA产品还存在获得医生和患者认可的风险。 

    【天花板】肝脏疾病在白蛋白临床使用比例不到10%。

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    $上海莱士(SZ002252)$  

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