精确调节RIG-I样受体(RLR)介导的I型干扰素(IFN-I)激活对于抗病毒免疫和维持宿主免疫稳态至关重要。
2025年2月24日,广州医科大学侯盼盼及中山大学李春梅共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“RNF167 mediates atypical ubiquitylation and degradation of RLRs via two distinct proteolytic pathways”的研究论文。研究确定了一种E3泛素连接酶,即RNF167,作为RLR触发的IFN信号传导的负调节因子。
机制上,RNF167分别在CARD和CTD结构域内促进RIG-I/MDA5的非典型K6和K11连接多泛素化,这导致病毒RNA传感器通过双蛋白水解途径降解。在CARD结构域中与K6连接的泛素链偶联的RIG-I/MDA5可被自噬转运接头蛋白p62识别,该接头蛋白将底物递送至自噬溶酶体以进行选择性自噬降解。相反,CTD结构域中的K11连接多泛素化导致RLR的蛋白酶体依赖性降解。因此,研究阐明了非典型K6和K11连接的多泛素化在RLR信号传导调节中的功能,还揭示了双蛋白水解系统控制IFN-I激活的振幅和持续时间的复杂协同效应,从而提供了对这两种蛋白质质量控制途径之间串扰的生理作用的见解。
先天免疫是宿主抵御微生物入侵的第一道防线。病毒感染后,病毒成分主要被模式识别受体(PRR)识别,例如Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)和RIG-I样受体(RLR),包括RIG-I、MDA5和LGP2。随后,线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)通过N末端区域的caspase激活和募集结构域(CARD)内的相互作用被募集到RLR中。然后,激酶TBK1被激活,导致转录因子IRF3和IRF7磷酸化,以诱导IFN-I和IFN刺激基因(ISG)的产生,并最终导致病毒清除。IFN-I反应的激活对于病毒消除至关重要。然而,长时间的IFN激活可能会导致自身免疫性疾病。因此,必须精心调控I型IFN信号通路中的PRR、接头蛋白和其他蛋白。翻译后修饰(PTM)受到了广泛关注,其中,泛素化的修饰研究最为广泛。泛素是一种76个氨基酸的多肽,具有7个赖氨酸残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63),与底物蛋白偶联。K27-、K48-和K63连接的多泛素化通常在IFN-I通路的调节中被发现,而其他泛素化类型则很少报道。通过泛素化修饰后,底物蛋白通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)或自噬-溶酶体途径(ALP)被识别和降解,这是控制真核生物中蛋白质周转的两种主要途径。越来越多的证据表明,UPS和自噬同时受到影响,并且在多种疾病中可能相互影响,尤其是在中枢神经系统疾病中。尽管如此,UPS和ALP在先天免疫中的相互作用在很大程度上仍未得到探索。RING finger蛋白167(RNF167)是一种I型跨膜蛋白,属于蛋白酶相关(PA)结构域、跨膜结构域(TM)和RING-H2 finger结构域(PA-TM-RING)E3连接酶家族,其中还包括RNF128、RNF133、RNF148、RNF149、RNF150、RNF13和RNF204。RNF167与神经传递、内体运输和溶酶体定位有关。最近的研究还阐明了它在肿瘤发生中调节mTOR信号转导中的作用以及通过促进Tollip的泛素化来抑制TNF-信号传导。然而,它参与其他细胞信号通路的调节,特别是抗病毒先天免疫反应,仍然未知。在这里,研究表明病毒感染诱导RNF167的表达;后者可以与RIG-I/MDA5相互作用。RNF167催化RIG-I/MDA5的非典型K6和K11连接的多泛素化,随后通过UPS和ALP的双蛋白水解途径引导它们进行降解。它代表了一种更有效的机制,可以避免I型IFN信号转导的过度激活。因此,研究结果揭示了非典型K6和K11连接的多泛素化在RLR触发的IFN-I激活的调节中的作用,为UPS和ALP在抗病毒免疫反应中的协同作用提供了见解。研究表明,一种E3连接酶可以同时通过蛋白酶体和溶酶体途径引导底物进行降解。
图1 RNF167介导的RLRs泛素化在IFN-I信号通路调节中的示意图模型(摘自Nature communications )参考消息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-57245-3
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