中国创新药的第三轮风口：长效自免双抗？

$宜明昂科-B(HK|01541)$    $康方生物(HK|09926)$    $百济神州(HK|06160)$   

雷军曾说过，“站在风口上，猪都可以飞起来”。这句话虽然有些夸张，但确实道出了风口对于企业（特别是初创企业）发展的重要性。如果说2015年前后的肿瘤免疫兴起是中国创新药的第一轮风口，那么Enhertu于2019年获批上市以及随之而来的以Topo1i为Payload的ADC的大热就成为了中国创新药的第二轮风口。这两轮风口造就了一批优秀的中国创新Biotech以及走上国际舞台的创新药产品，包括百济、信达、君实、康方、传奇、西比曼、亘喜、邦耀、科伦博泰、百利天恒、映恩、宜联、普方等等。无论是创业者、新药研发人员还是投资人都在寻找中国创新药的第三轮风口，而种种迹象表明第三轮风口可能已经悄然来临。中国创新药的第三轮风口可能是长效自免双抗，三个关键词：自免、双抗、长效。1、自免在各大类疾病中，自免疾病（如类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等）覆盖约5-8%人群而具有庞大基数，其中生物药在美国自免市场的占比高达60%，而在中国仅占10%。根据沙利文数据预测，到2030年，全球自免疾病药物市场规模有望达到1760亿美元，2022-2030年复合年增长率为3.6%。但自免领域依旧面临了诸多未满足的临床需求：首先，目前所有的已经获批的自免类产品都是以控制症状作为首要目标的，一旦停药之后会面临疾病反弹的趋势；其次，靶向某些成熟自免靶点会对机体免疫系统产生广泛而系统性的抑制而有引发感染的风险。目前MNC依然占据全球自免药物市场主要份额，各制药巨头纷纷通过自研+合作/引进/收购的方式在自免领域持续深耕。尽管艾伯维、赛诺菲、强生等巨头已在自免领域有非常雄厚的资产储备，他们还是不断通过合作/引进/收购的方式增强自身管线。2、双抗在FDA批准第一款双抗Blincyto（CD3/CD19）的十年后的2024年，双抗迎来了全面爆发：Tarlatamab（CD3/DLL3双抗）获得FDA批准上市用于治疗SCLC；Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）在NSCLC 3期临床试验中击败Keytruda；Zenocutuzumab（Her2/Her3双抗）及Zanidatamab（Her2/Her2双抗）获得FDA批准上市用于治疗实体瘤；多款国产TCE成功出海并将用于自免临床试验（详见TCE vs CAR-T: 东风压倒西风；Candid Therapeutics的研发逻辑）。据统计，2024年全球双抗市场规模达130亿美元。其中，最畅销的两款双抗药物为罗氏的非肿瘤药，分别为治疗血友病的FIX/FX双抗Hemlibra（2024年销售额为53.61亿美元）及治疗眼病的VEGF/Ang2双抗Vabysmo（2024年销售额为44.08亿美元），且仍处于高速增长阶段。排在第三位的是Blincyto，2024年销售额为12.16亿美元。除已获批药物外，据数据显示，目前全球已有近千款（约970款）双抗药物处于不同研发阶段，涉及企业超400家。其中大部分（90%）处于临床1、2期，意味着大多数管线为近几年新增管线。从适应症来看，肿瘤是最热门的领域，约占全部在研双抗的80%，其次为自免疾病、罕见病、血液疾病。随着双抗药物市场规模快速增长，吸引越来越多的药企跑步进场。除了加强自主研发管线，也催生了双抗交易市场的火热。 据统计，2024年全球药企围绕双抗药物达成了近40笔交易，其中国产创新药在双抗交易中占据重要地位。3、长效由于自免疾病属于慢性病，患者需要长期（甚至终身）用药，因此药物使用的便宜度直接影响着患者的依从性。从生物药近30年的发展来看，经历了从冻干制剂到预充针，从静脉注射到皮下给药，从每周给药到每6个月给药的巨大变化。以GSK的IL-5单抗为例，其于2015年上市的第一代产品Mepolizumab为每月皮下给药用于治疗严重哮喘，而其第二代产品Depemokimab在提高亲和力的同时引入了YTE突变以延长半衰期从而实现了每6个月给药一次并已获得积极的3期临床数据。2024年，由美国平台公司Paragon therapeutics孵化的Apogee，Spyre，Oruka三家公司在资本市场受到青睐，它们分别专注于炎症和2型免疫疾病，炎症性肠炎，银屑病长效抗体的开发，主要使用专利已过期的YTE半衰期延长技术用于几个热门自免靶点的抗体开发。其中，ORKA-001（长效IL-23单抗）可能实现每年一次的临床给药。2024年5月成立的Bambusa Therapeutics于近日完成约9000万美元的A轮融资，而其管线正是专注于治疗自免疾病的长效双抗，包括BBT-001（IL-4R/IL-31双抗）在内的四款产品，预计最快的产品将于今年1季度进入临床试验。美国资本市场及BD交易往往对中国创新药的发展趋势具有指向性作用，通过2024年以来美国自免Biotech的融资及自免项目的BD交易，我们有理由相信中国创新药的第三轮风口已经到来。这轮风口能否成就几家新的药企以及催生出一些具有国际竞争力的创新药，让我们拭目以待。

宜明昂科（IMM0306）是CD47/CD20双靶点分子，这个产品已经完成了二期的患者入组，针对的适应症是复发耐药的滤泡淋巴瘤，将在国际学术会议上披露数据，据了解，目前的ORR（客观缓解率）和CR（完全缓解）数据相当亮眼。该产品针对自免的适应症也在积极布局中。目前，宜明昂科的CD47/CD20双靶点药物已经获得了三个自免适应症的Ib/II期临床试验批件，包括系统性红斑狼疮、视神经嵴髓炎和狼疮肾炎，前两个已经开展临床试验。“许多相关研究已表明，B细胞耗竭疗法对于自免疾病尤其是中重度系统性红斑狼疮的治疗起着至关重要的作用。我们的双靶点分子在淋巴瘤的一期剂量爬坡过程中，发现一个剂量治疗以后，在一定的剂量范围内可以完全清除B淋巴细胞。有了这个数据，我们有信心认为它对自免疾病是很有治疗潜力的，现在我们也在积极地布局自免适应症的临床开发。此外，跟科济药业CAR-T疗法和CD3双抗比起来，我们这个分子没有观察到细胞因子风暴，安全性良好，对于自免疾病来说预计有很大市场需求。”田文志表示，在他和国外药企、投资机构交流的过程中，“完全清除B淋巴细胞”这一点是对方非常感兴趣的。

IMM0306不管怎么看，都是血液性疾病（或者说和B细胞有关疾病）中，除了TCE双抗之外最具看点的差异化双抗之一，具备横跨自免、血液瘤两大疾病领域的巨大潜力。之前访谈公司表示今年不止一笔BD，IMM0306估计也在菜单上，今年有望BD，如果早期数据好能BD给MNC，首付款预计可达3亿美金以上。