IgA肾病新药有重大新进展！在肾脏病学领域，IgA肾病一直是备受关注的焦点之一。这种常见的原发性肾小球疾病，长期以来困扰着众多患者，而传统治疗方法在延缓疾病进展、改善患者预后方面存在一定的局限性。然而，近年来随着医学研究的不断深入，IgA肾病的治疗迎来了新的曙光，一系列新药研发稳步推进，为患者带来了新的希望。
一、IgA肾病——亚洲人群的“沉默杀手”
IgA肾病（IgAN），是一种以肾小球系膜区免疫球蛋白A（IgA）沉积为特征的肾小球肾炎，又称为IgA肾炎、Berger病。其发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境等多方面因素，临床表现为反复发作的血尿、蛋白尿，部分患者会逐渐进展为慢性肾功能衰竭，严重影响患者的生活质量和生命健康。
IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，在中国占原发性肾小球肾炎病例的30%-40%，高发于20-40岁青壮年群体。亚洲人群的IgA肾病患病率显著高于欧美，且疾病进展速度更快。中国现有约500万患者，每年新增确诊超10万人。
IgA肾病早期通常无明显症状，当身体出现明显不适时，病情往往已加重，因此被称为“沉默的杀手”。数据显示，约20%-40%的IgA肾病患者在确诊后20年内进展至终末期肾病（ESKD），需依赖透析或肾移植维持生命。
二、IgA肾病传统治疗的局限性
目前，IgA肾病的治疗主要以控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展为主，常用的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、糖皮质激素、免疫抑制剂等。然而，这些传统治疗方法在实际应用中存在一些不足之处。
例如，糖皮质激素虽然在一定程度上可以减轻炎症反应，但长期使用可能会带来诸多副作用，如骨质疏松、血糖升高、感染风险增加等。此外，对于一些病情较重或对传统治疗反应不佳的患者，缺乏更有效的治疗手段。传统治疗方法往往只能缓解症状，难以从根本上阻止疾病的进展。因此，研发新的对因治疗药物成为了迫切需求。
三、IgA肾病新药研发最新进展：从对症到对因治疗的跨越
随着对IgA肾病发病机制研究的逐步深入，科研人员发现了诸多新的治疗靶点，这为新药研发提供了方向。基于这些新发现，全球各大药企和科研机构纷纷投入到IgA肾病新药的研发中，期望能够开发出更具针对性、疗效更显著的治疗药物。
IgA肾病治疗不同靶向药物特点及研发进度
数据来源：摩熵医药数据库
（一）靶向补体系统药物
越来越多的证据表明，补体的异常激活在IgAN中具有致病性，与疾病的严重程度及预后关系密切。近年来，IgAN的补体靶向治疗逐渐成为人们关注的焦点。
1. 伊普可泮（Iptacopan，LNP023）
伊普可泮是一款特异性补体B因子口服抑制剂，可抑制B因子，进而抑制C3转化酶活性，减少C3的产生和蓄积，阻断补体替代途径的激活。在其III期临床试验中，纳入470名患者，结果显示，伊普可泮治疗9个月后，患者蛋白尿水平可显著降低。
据摩熵医药数据库显示，2024年8月，FDA已加速批准伊普可泮的新适应症，用于降低有快速进展风险的成人原发性IgAN患者的蛋白尿。同年9月，CDE官网公示，诺华（Novartis）盐酸伊普可泮胶囊以注册分类5.1类申报的新适应症上市申请获得受理，截至目前仍处于在审评审批中。公开资料推测本次申报的适应症可能为用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平。
2. 瑞利珠单抗（Ravulizumab，ALXN-1210）
Ravulizumab（也称雷夫利珠单抗）是Alexion公司/阿斯利康开发的一款长效补体C5蛋白抑制剂，它与C5结合，抑制其裂解为C5a和C5b，防止末端补体复合物C5b9的产生。一项II期临床试验（NCT04564339）结果显示，在第26周时，与安慰剂相比，Ravulizumab组受试者尿蛋白快速且显著地降低（24小时UPCR变化-40.3%vs.+10.9%），且耐受性良好。目前，Ravalizumab的III期临床试验（ICAN）正在进行中。
Ravulizumab不同适应症全球研发进度查询（部分）
图片来源：摩熵医药全球药物研发数据库
Ravulizumab最早于2018年12月获FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。此后，该药相继获FDA批准治疗多种自身免疫性疾病，包括非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力、视神经嵴髓炎谱系疾病等。
3. Cemdisiran（ALN-CC5）
Cemdisiran是由Alnylam与 $再生元制药(NASDAQ|REGN)$ 合作开发的一种针对补体C5的RNAi疗法。在II期临床试验中，纳入31例IgAN患者，结果显示，Cemdisiran可抑制肝脏中C5的产生并显著降低患者的蛋白尿水平。目前Cemdisiran处于III期临床试验阶段。
4. Avacopan（阿伐可泮）
Avacopan是安进公司开发的一款选择性补体C5a受体拮抗剂，一项开放标签试验评估了Avacopan在接受最大耐受剂量RASi的lgAN患者中的疗效和安全性，主要疗效终点是8～12周期间UPCR斜率的变化。结果显示，7名患者中有6名的UPCR改善，其中3名患者在第12周是UPCR降低了约50%，尿MCP-1肌酐比值在第8周也下降了30%，且Avacopan耐受性良好。目前，其IgA肾病适应症处于II期临床试验阶段。
（二）靶向BAFF/APRIL通路药物
B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）在IgA肾病的免疫发病机制中扮演关键角色，它们能够促进B细胞的成熟、存活以及自身抗体的产生。
1. Blisibimod（比利莫德）
Blisibimod是一种抑制BAFF的新型IgG1单克隆抗体，可靶向作用于BAFF/BLyS通路。一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验研究(NCT02062684)中期结果显示，Blisibimod治疗组患者蛋白尿有所下降，而安慰剂组患者的蛋白尿却稳步上升，并一直持续到第96周，同时，Blisibimod治疗组患者外周血Ｂ细胞水平、免疫球蛋白水平和尿蛋白与肌酐比(UPCR)较对照组显著下降。
Blisibimod全球临床试验信息查询
图片来源：摩熵医药全球临床试验数据库
2. Sibeprenlimab（西贝瑞单抗）
Sibeprenlimab是大冢制药开发的一种可阻断增殖诱导配体（APRIL）的人源化IgG2单克隆抗体。在II期临床试验中，纳入155例经肾活检证实的IgAN患者，治疗12个月后，Sibeprenlimab各剂量组尿蛋白肌酐比值（UACR）均有显著下降，且Gd-IgA1平均水平也显著下降。目前，Sibeprenlimab的III期临床试验正在进行中。
3. Zigakibart（BION-1301）
BION-1301是一种针对增殖诱导配体（APRIL）人源化IgG4 单克隆抗体，目前正处于III期开发阶段。其I/II期临床试验中期结果显示，Zigakibart可快速有效减少IgAN患者尿蛋白、IgA及半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）。
4. Atacicept（阿塞西普）
Atacicept是默克公司开发的一种靶向BAFF和APRIL双通路的融合蛋白。在IIb/III期多中心随机安慰剂对照试验中，纳入116例IgAN患者，结果显示，Atacicept治疗组的平均UPCR降低程度显著优于安慰剂组，且平均eGFR较基线有所增加。目前，Atacicept的III期临床试验正在进行中。
5. 泰它西普（Telitacicept）
泰它西普是 $荣昌生物(SH688331)$ 开发的一种靶向BAFF和APRIL双通路的融合蛋白。在II期临床试验中，纳入44例IgAN患者，结果显示，泰它西普治疗组患者的24小时尿蛋白平均水平较基线显著下降，且平均eGFR有所升高。目前，泰它西普的该适应症III期临床试验正在进行中，旨在探究其远期疗效。
6. Povetacicept（波维塔西普）
Povetacicept是 $再鼎医药(HK|09688)$ 与Vertex 合作开发的一种用于阻断BAFF/APRIL双通路的突变TACI-Fc融合蛋白，目前处于III期临床试验阶段。在II期试验中，纳入41例患者，结果显示，Povetacicept治疗可显著降低UPCR，并能稳定肾功能、缓解血尿。
Povetacicept交易事件信息查询
图片来源：摩熵医药全球医药交易数据库
7. Felzartamab（菲泽妥单抗）
Felzartamab天境生物开发的一种针对CD38的重组全人单克隆抗体，目前其IgA肾病适应症处于II期临床试验阶段。在其II期临床试验中，纳入48例IgAN患者，结果显示，Felzartamab可快速有效降低UPCR，并防止eGFR恶化，同时使IgA和Gd-IgA1显著持续降低。
（三）内皮素A受体拮抗剂
内皮素A受体拮抗剂（ERA）通过阻断内皮素-1（ET-1）与其受体的结合，发挥扩张血管、降低肾小球内压、减少蛋白尿等作用，从而保护肾功能。
阿曲生坦（Atrasentan）是其中的代表性药物之一，目前处于申请上市阶段。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，阿曲生坦治疗组的IgA肾病患者在蛋白尿减少和肾功能保护方面均取得了显著效果。
IgA肾病新药最新进展备受关注！随着对IgA肾病发病机制的深入研究，越来越多的新型治疗药物正在研发中。这些新药的出现为IgA肾病患者带来了新的希望，未来有望显著提高患者的生活质量和预后。然而，新药的价格和可及性仍需进一步解决，以便更多患者能够从中受益。
IgA肾病治疗正在从传统的经验用药逐步走向精准医疗时代。新型药物如布地奈德肠溶胶囊、伊普可泮、西贝瑞单抗和Povetacicept等，为IgA肾病的治疗提供了更多选择和可能性。我们期待这些新药能够早日上市，为广大IgA肾病患者带来福音。
本文作者可以追加内容哦 !
