后浪森林研究室 | 洛上洲
编辑 | 许佳维
“百利天恒2024年来自百时美贵施宝授权商业许可的8亿美元，已经成为中国创新药的动力，也为百利天恒创造了巨大的产品价值，这已反映在了它的市值上。今年怎么看?今后怎么看?”
不要把目光放在百利天恒2024年的58个亿收入上和37个亿利润上，这只是它BL-B01D1产品研发进度中某个过程所反映的价值。
更重要的是，今年怎么看?今后怎么看?
它还会不会跑出一个BL-B01D1来?很有可能啊。
“最快药物”
BL-B01D1，因与百时美贵施宝84亿美元全球ADC领域迄今最高BD而引人注目。且其在2024年Q1支付的8亿美元首付款，为百利天恒创下历史最高的58亿收入及37亿利润。
两年前，BL-B01D1还不是百利天恒进度最快及最优先产品，但它却最先跑了出来。2022年是跑在最前面的是II期临床阶段的双特异性抗体SI-B001。
这款全球首创且唯一进入III期临床阶段的EGFR×HER3双抗ADC，已在中国和美国已开展30余项针对10余种肿瘤类型临床，其中中国包括9项III期临床、19个II期及6个Ib期临床，且其中5项适应症被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，美国包括治疗非小细胞肺癌、晚期实体瘤多项I/II 期临床。
它的适应症覆盖肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤、泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤和头颈部肿瘤等不同肿瘤。
这是全球首创且唯一进入III期临床的双抗ADC。百利天恒称其：“具备全球竞争力的潜在超级重磅药物。”
第二个III期临床产品是BL-M07D1，它是一种靶向HER2的创新型ADC，具有同类最佳潜力，正在全球推进BL-M07D1临床，在开展的11项临床中，包括2个III期、3个II期、3个I/II期及3个I期临床试验。
适应症覆盖二线及以上HER2阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌术后辅助和HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，及肺癌、消化道肿瘤、泌尿系统肿瘤和妇科肿瘤。
第三个III期临床产品是SI-B001，全球独家处于临床阶段的、可同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体，百利天恒称其“具有实现突破性疗效的潜力。”
该研究药物正在对非小细胞肺癌、头颈鳞癌等多个适应症中开展临床。其中非小细胞肺癌已进入III期临床的受试者入组阶段。
在百利天恒2022年披露称，全球处于临床研究阶段的EGFR及HER3双靶点双特异性抗体仅有SI-B001，而包含HER3靶点双抗药物研发的Genentech公司EGFR/HER3的“Duligotuzumab”、Merrimsck公司HER2及HER3的“MM-111”、Merrimsck公司IGF1R及HER3的“MM141”，均在2022年前即已终止。唯有MerusNV公司HER2及HER3的“MCLA-128”尚在临床中。
在百利天恒最新披露中，所有在研产品预算投入最大的是BL-B01D1，预算高达20亿元，2024年投入了5.88亿，累计投入已达9.47亿。次之是BL-M07D1，预算6.2亿，已投入2.60亿；其三是SI-B003，预算4个亿，已投入3.59亿元。
另外预算研发投入过亿的有BL-B16D1，1.5亿；CNC-038，1.6亿；CNC-035，1.2个亿；CNC-039，1.1亿；SI-B003，1个亿。
“猛转大胜”
百利天恒转型始于2011年，且其转型变便避开竞争激烈的单克隆抗体，选择了难度更大、壁垒更高的双特异性抗体、四特异性抗体、ADC药物，聚焦于肿瘤药物。
它的两个研发中心，一个是位于美国西雅图的 SystImmune 研发中心，一个是成都的百利药业研发中心及多特生物研发中心。
并以此构建了四个研发平台：ADC药研发平台（HIRE-ADC）、多特异性抗体研发平台（GNC）、特异性增强双特异性抗体平台（SEBA）和ARC（核药）研发平台（HIRE ARC）。
ADC药研发平台，除两个III期临床进茺的BL-B01D1外，还有四款与BL-B01D1共享同一“连接子+毒素”平台的ADC药物，包括：正在国内Ib期、美国同步I期临床的BL-M11D1（适应症为复发或难治性急性髓系白血病），国内Ib、美国I期临床的BL-M05D1（局部晚期实体瘤适应症），中国Ib期临床的BL-M14D1（晚期小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤及其他实体瘤适应症），中国Ia期临床的BL-M08D1（复发或难治性血液系统恶性肿瘤和局部晚期或转移性实体瘤适应症）。
另外在新一代“连接子+毒素”平台诞生的ADC药物有两款：BL-B16D1是偶联了新一代毒素的双抗ADC药物，适应症为肺癌、乳腺癌、头颈鳞癌及其他实体瘤，正在中国Ib期临床；BL-M17D1是与BL-B16D1，适应症晚期乳腺癌、消化道肿瘤及其他实体瘤，正在中国Ib期临床、美国I期临床。
多特异性抗体研发平台研发着4款创新GNC药物——GNC-077、GNC-038、GNC-035、GNC 039。
GNC-077靶向T细胞CD3和T细胞免疫检查点的抗体结构域，及靶向肿瘤抗原的抗体结构域，适应症为乳腺癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤及其他实体瘤，中国Ia期临床；
GNC-038靶向CD3、4-1BB、PD-L1和CD19的创新重组人源化四特异性抗体，是全球首个进入临床开发的四特异性治疗性抗体，适应症红斑狼疮及类风湿关节炎，此外还已开展在急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤Ib/II 期临床；
GNC-035靶向CD3、4-1BB、PD-L1及ROR1的重组人源化四特异性抗体，适应症实体瘤及血液瘤，中国Ib/II期临床；
GNC-039靶向CD3、4-1BB、PD-L1及EGFRvIII的重组人源化四特异性抗体，适应症高级别脑胶质瘤，中国内Ib期临床。
全球尚无四特异性或三特异性抗体药物上市，且仅百利天恒GNC-038、GNC-039、GNC-035为四特异性抗体。全球三特异性抗体研发产品仅GT Biopharma的GTB-3550 （CD16×IL-15×CD33）和 Sanofi的SAR442257（CD3×CD28×CD38）。
百利天恒的特异性增强双特异性抗体平台在研产品包括SI-B001和SI-B003临床阶段的双抗药物。
其一SI-B001为SI-B001为EGFR×HER3双特异性抗体，是目前全球独家处于临床阶段的、可同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体，具有实现突破性疗效的潜力，非小细胞肺癌适应症已进入III期临床。
其二的SI-B003为同时靶向PD-1及CTLA-4的双特异性抗体，正在中国进行晚期实体瘤单一疗法以及探索联合公司其他管线候选药物的II期临床。
与SI-B003为靶向PD-1×CTLA-4的双抗包括已上市的康方生物AK104、康宁杰瑞的KN-046、Medimmune的MEDI5752、Xencor的XmAB20717及MacroGenics的MGD019。
创新药所称“十亿美元分子”，没有充沛的资金背景是万万下不了场的。百利天恒2020年以来的最近五年，研发费用增长率8.29%、42.35%、34.41%、98.93%和93.43%。2024年从2023年的7.46亿突破到14.43亿。
它最新账面资金情况是32个亿，但它现在正处于大烧钱的阶段，其有14款处于临床阶段候选药物及在全球开展的70余项临床，且有10余项在中国的III期临床及美国6项临床。
百利天恒早些年前的研发多在消耗存量资金及负债，据最新披露显示，其短期借款5.96亿，长期错款11.89亿。
为应付如饥似饿的资本开支，它正“深挖洞，广积粮”地筹措资金，2025年3月它抛出了一份定增再融资预案，计划募资39亿。另外，它还计划在香港联交所H股上市融资。
“忽略与萎缩”
讲真，百利天恒的一切估值皆来自“拥有世界领先以及具备全球竞争力的潜在超级重榜药物”，特别是BL-B01D1、BL-M07D1和SI-B001三个III期临床产品。
而此前立业之基的化学制剂和中成药，早已被市场忽略与遗忘。
事实上，百利天恒的化学制剂及中成药依然扮演着它收入及基础现金流的基本盘。在其最新披露中，2024年化学制剂收入3.22亿、中成药收入1.64亿，两块加总还有4.87个亿。
它的化学制剂主要包括麻醉类和外营养类。
麻醉主要产品包括丙泊酚乳状注射液、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液和吸入用七氟烷；肠外营养类主要产品有中/长链脂肪乳注射液、结构脂肪乳注射液（C6~24) 。
中成药核心产品是黄芪颗粒和柴黄颗粒，这两个产品都以绝对优势均排行业第一，两个产品均由百利药业生产。
百利天恒2024年四个季度中，除一季度大约有53亿来自MSB的8亿美元授权许可收入外，二季度的9060万、三季度的1.1亿、四季度的1.6亿收入皆来自化学制剂及中成药产品。
特别是在百利天恒创新药尚未形成产品销售收入前，这两块的收入显格格外珍贵。
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液过去一年销售了272.52万盒，丙泊酚乳状注射液销售了1529万盒，而中成药主打产品黄芪颗粒则销售了532.94万盒。
中/长链脂肪乳注射液曾经作为百利天恒的核心收入源，最好创造过年收入接近1.5亿；而中成药黄芪颗粒相当长一段时间是百利天恒的最主要收入源，2019年创造过1.9个亿的单品销售记录。
随着重心的转移及集采的影响，这两块业务近些年来收入不断萎缩。2019年收入达到过12.05亿，2020年下降到10.11亿，2021年7.95亿，2022年7.02亿，2023年5.6亿，2024年4.87亿。
或许再过些年，这两块传统业务终将会被抛弃。
目前在诸多研究者眼中，仿佛这两块业务像在空气中蒸发了一样。
“关键先生”
如果对百利天恒有深入研究，便会发现这家企业的几个关键先生。一是股东层面的朱义、张苏娅和DAVID GUOWEIWANG(王国玮）；二是科学家层面的朱海、卓识、万维李及JAHAN SALAR KHALILI。
朱义与张苏娅两人关系可追溯至30年前的新博共事，百利创立先有朱义，随后有张苏娅。当前朱义持股74.35%，张苏娅持股2.39%。
在百利天恒主要股东群中，朱熹为朱义之弟，持股0.2251%；朱英为朱义之妹，持股0.1458%。持股0.03105%的王潇潇为张苏娅之女，另一个持股0.03105%的张勇为张苏娅之弟。
（注：上图为公司上市前股权结构图，引用此图源于结构更清晰，如知悉最新股权结构，请参照2024年年报告）
张苏娅从百利天恒创立以来就一直以其大管家身份出现，她比朱义长8岁，她履历的标签是财务，她在重庆万县地区粮食局油脂公司担任过10年的财务主管，在四川温江粮食局贸易公司担任过3年多财务科长，在新博科技担任过8年多财务经理。1997年加入百利，即任财务经理、财务总监、副总经理、董事会秘书、董事。
她应朱义最靠得住的人。她在69岁的2024年6月把董事会秘书之位交给原君实生物的董秘陈英格。她对于百利的重要性远远大于朱义之弟朱熹，就在2024年初朱熹让位董事、副总经理之位时，依然保留着张苏娅的董事、常务副总经理及财务总监。
另一个重要的股东是王国玮（DAVID GuoWeiWang），其控股的OrbiMed Advisors III Limited持股7.11%。他应是朱义从化学制剂及中成药转型创新药最关键的人之一，他曾担任百时美贵施宝制药研究所药物遗传学主任，虽不得而知百利天恒的BL-B01D1与百时美贵施宝的84亿美元交易是否与他相关，但作为2017年起即任百利天恒董事的王国玮，应起了必不可少的作用。
王国玮是一个非常厉害的人物，他投资了众多中国生物医药公司，且至少担任了35家企业董事。
在百利天恒最新披露中，朱海是企业中年薪最高的人，达到了574.84万元，是朱义的1.72倍，是张苏娅的5.75倍。
朱海是百利天恒研发团队最重要的成员，这位毕业于美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心生物统计学博士，曾是FDA Center of Drug Evaluation and Research研究员，翻译过来就是“美国食品药品监督管理局药物评价与研究中心。2019年至2024年，历任百利天恒子公司SystImmune临床开发部生物统计学家、高级生物统计学家、主任生物统计学家兼生物统计部门主管、生物统计部门副总裁兼首席执行官特别助理。现在他SystImmune董事、首席技术及数据官，及百利天恒董事。
SystImmune是百利天恒2014年在美国西雅图成立研究公司，朱海与另一个核心技术人员JAHAN SALAR KHALILI享有SystImmune提供的股权激励，所有团队加起来大约0.11%。
唯可与朱海相提并论的JAHAN SALAR KHALILI，这位美国德克萨斯大学健康科学中心MD安德森癌症中心免疫学博士2018年加入百利控股的SystImmune，历任肿瘤免疫治疗部门高级科学家 I、高级科学家 II、免疫肿瘤学主任科学家兼免疫肿瘤部门主管、免疫肿瘤部门副总裁、免疫肿瘤部门高级副总裁。
如果稍微理一下就会发现，SystImmune不仅是百利天恒美国的研发中心，且是它对美国的商业化窗口公司。
在2023年12月11日，与百时美贵施宝签下BL-B01D1的84亿美元合作协议的便是SystImmune，而随后百时美贵施宝在2024年初支付的8亿美元首付款，也是直接付给SystImmune，而后反映在百利天恒收入账面的。
而后，百时美贵施宝还将支付的5亿美元或有付款，以及最高可达的71亿美元额外付款，也将通过SystImmune而最终反映在百利天恒账上。
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