分子胶降解剂已成为近年来新药研发领域最炙手可热的赛道之一。其中，VAV1靶点正吸引着全球制药公司的关注。2025年9月，诺华与Monte Rosa Therapeutics达成了总额高达57亿美元的合作，共同开发VAV1靶向分子胶降解剂。2026年2月，诺诚健华宣布其自主研发的VAV1分子胶降解剂ICP-538获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床研究，成为中国首款、全球第二款进入临床阶段的VAV1靶向药物。接连的重磅交易与临床进展表明，VAV1已成为自身免疫性疾病领域最具潜力的新兴靶点之一。那么，VAV1究竟是何方神圣？为何能吸引业界如此高度的重视？
VAV1是一种在免疫细胞（尤其是T细胞）中特异性表达的鸟嘌呤核苷酸交换因子，是T细胞受体（TCR）下游信号传导的关键枢纽蛋白。当TCR被激活后，VAV1调控着T细胞骨架重排、免疫突触形成、T细胞活化与分化、细胞因子产生等一系列免疫应答过程。研究表明，抑制或缺失VAV1功能可有效调节T细胞介导的自身免疫反应。过去，VAV1因胞内表达和缺乏合适的配体结合口袋被视为“不可成药”靶点，而分子胶降解剂技术的出现打破了该困境，为靶向VAV1治疗自身免疫疾病开辟了新路径。该类降解剂能高效、选择性地介导CRBN E3泛素连接酶与VAV1蛋白形成三元复合物，以剂量依赖的方式诱导VAV1蛋白快速降解，实现对T细胞异常活化的深度抑制。在炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症等相关动物模型中，靶向VAV1均展现出显著的治疗潜力。
药康生物深耕自身免疫性疾病非临床研究领域，已建立起覆盖VAV1降解剂核心适应症的非临床药效评价平台，并完成了一系列体内药效验证研究，具体研究数据如下。
案例一：
实验性自身免疫性脑嵴髓炎（EAE）模型验证
多发性硬化症是一种由自身反应性T细胞介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，EAE模型是其经典的非临床评价模型。药康生物考察了VAV1-degrader 3在MOG35-55肽免疫诱导的C57BL/6JGpt小鼠（品系编号：N000013）EAE模型中的药效。结果显示，与模型组相比，VAV1-degrader 3治疗组显著抑制了EAE评分和EAE累积评分的升高，充分展现了该化合物在T细胞介导的神经炎症模型中的显著治疗效果。
图1. VAV1-degrader 3显著抑制EAE模型小鼠的EAE评分与EAE累积评分。数据以Mean ± SEM表示；*，p < 0.05；**，p < 0.01；***，p < 0.001。
案例二：
类风湿关节炎（RA）模型验证
类风湿关节炎是典型的T/B细胞共同介导的自身免疫疾病，胶原诱导的关节炎（CIA）模型是评价RA候选药物的金标准模型之一。药康生物在DBA/1JGpt小鼠（品系编号：N000219）CIA模型中，同步考察了VAV1-degrader 3、VAV1-degrader analog的药效。结果显示，两种化合物均能显著性抑制关节炎评分升高，其药效与临床RA一线治疗药物阿达木单抗一致，为VAV1靶点药物的筛选与优化提供了可靠的体内药效依据。
图2. VAV1-degrader 3和VAV1-degrader analogy显著抑制CIA模型小鼠关节炎评分。数据以Mean ± SEM表示；****，p < 0.0001。
案例三：
T细胞转移诱导的结肠炎模型（TCT）验证
炎症性肠病是VAV1降解剂的重点布局适应症之一。诺诚健华在ICP-538的临床获批公告中明确指出，IBD是其核心开发方向。TCT模型具有以T细胞介导为主的慢性肠道炎症表型，药康生物采用TCT模型考察了VAV1-degrader 3的治疗效果。结果显示，VAV1-degrader 3治疗组显著抑制了小鼠疾病活动指数（DAI）的升高，同时脾脏重量和肠系膜淋巴结重量也显著降低——后两者是反映全身和局部免疫激活程度的重要指标。这一结果为VAV1降解剂在IBD领域的应用潜力提供了有力的临床前证据支持。
图3. VAV1-degrader 3显著抑制TCT模型小鼠DAI评分、脾脏重量、肠系膜淋巴结重量和结肠重量上升。数据以Mean ± SEM表示；*，p < 0.05；**，p < 0.01。
VAV1降解剂的研发时代已经到来。从EAE到RA、再到IBD模型，药康生物已建立起覆盖VAV1降解剂核心适应症的一站式非临床药效评价平台，致力于为您的创新药物研发提供可靠的支持。
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作者：曾文
编辑：Zoe
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江苏集萃药康生物科技股份有限公司（科创板代码：688046）是一家专注于实验动物小鼠模型研发、生产及非临床研究服务的国家级高新技术企业，同时是科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。 依托CRISPR/Cas9、ES打靶等在内的基因编辑技术，公司建立了国际一流的基因修饰动物模型研发平台，拥有近3万种自主知识产权的基因工程小鼠模型品系，其中包括基因敲除/条件性敲除小鼠品系（"斑点鼠计划"）、药靶基因人源化模型、复杂疾病模型、系列免疫缺陷小鼠品系、无菌小鼠品系以及用于抗体药物发现的NeoMab®全人源抗体转基因小鼠，为全球科研机构、CRO公司及医药企业提供全面的模型资源支持。公司提供从基因编辑定制（包括转基因TG、基因敲除KO、基因敲入KI及点突变PM等）、模型繁育到功能药效分析的全流程一站式服务，服务范围涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、代谢心血管疾病、神经退行性疾病、感染性疾病及罕见病等重点疾病领域，具体包括靶点验证、药效学评价和非GLP安全性评价等临床前研究。 药康生物致力于成为全球实验动物模型领域的领导者，通过持续深化基因编辑技术的创新应用和资源整合，为生命科学研究和生物医药产业提供高质量的动物模型和技术服务，推动人类健康事业发展。
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