康方的PD-1/VEGF双抗依沃西H6 OS=0.66，本来是创新药扬眉吐气的日子，结果还是传统艺能“高开低走”的戏码。
更离谱的是，另一边基石药业发布了PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009最新1期数据更新，早盘直线下跌，截至目前跌幅超过34%。
能让基石药业一天跌掉1/3的市值，不知道的以为CS2009这款药是做黄了？
向来一款药如果市场预期太高向来都不是好事，之前不少大热的Biotech龙头，这次更新的数据尽管，但市场应变也实在是太过分了一点，基本达到了“恐慌”的水平。
这次基石药业公布的CS2009数据，真的有那么差吗？
01
环境变化？还是CS2009新数据的边际变化？
在看数据之前，不少朋友认为这次大跌可能是康方生物双抗H6 OS HR过于强，映射影响到基石药业三抗优势可能递减。
从整体竞争环境上来看，存在这种可能性（应变过度），但影响并不大，甚至可能说很小，基于两个论点：
1）本次H6对照组是替雷利珠+化疗，且为中国人群的数据，不过全球最大关注点还是在对照K药+化疗的H3的全球人群数据，由于中美人群差异（有可能出现疗效削弱效应），打败K药需要更强更确定的OS证据毋庸置疑，市场对双抗之后的迭代药物还是有很大期待的，双抗成了去质疑三抗存在必要性的观点有些单薄；
2）PD-1/VEGF双抗证明了阻断VEGF能够额外带来具备临床意义的疗效增量，但未来从更长随访时间来看，VEGF端疗效衰减不可避免，CS2009增加CTLA-4臂的疗效、安全性已有人体数据初步验证，完全可以对CS2009后续可能的更长拖尾效应有更多的期待；
至于康方、三生这些PD-1/VEGF双抗临床领先进度的杂音，过往市场公开信息已经是明牌，没有额外的新增预期。
再来看数据的边际变化。从2025 ESMO、今年3月份披露的上一次的数据到如今的ASCO数据，出现了哪些可能偏打击市场预期的负面变化？
其一是≥3级治疗相关不良事件比例的提升（从13.9%→24.6%），这是由于可评估患者数量扩大导致的（从2025 ESMO的49人到如今的104人），以及irAE也有一个显著提升。
样本量扩大带来的毒性提升是可以理解的，从公司展示的对比PD-1/VEGF双抗或者单抗的联合疗法来看，安全性数据具备潜在同类最佳的潜力。
其二是1L PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者ORR数据从90%衰减到最新的81.3%，分析组中新增了6位第一次肿评的患者（新增6例中4例达到响应），导致该组的ORR被稀释，这倒是可能引起负面反馈的原因。
从市场传出的担心来看，担忧80%左右的ORR可能无法与PD-1/VEGF双抗拉开差距，基石药业最新的PPT展示了一个对比。公司有提到新增的6个患者均为第一次肿评（一般3次肿评疗效成熟），后续未PR的患者也可能转成PR，ORR大概率可能在2-3次肿评后提升，公司给出了85%-90%的未来该亚组ORR表现的可能性，从CS2009这个药物机制上来看，这样的解释算比较合理。
我们认为，在ADC里ORR高出20%可能不一定能带来PFS、OS的明显转化，但是在PD-1多抗这种疗法中，尽管双抗建立了很高的ORR标准，但是在基石的三抗在增加一个CTLA-4臂基础上，提升一定的ORR和安全性如此优异的背景下，很可能带来后续长期疗效的转化，至于因为ORR轻度稀释而大跌，市场未免太过脆弱。
就更新数据来看，由于可能水平有限，这些负面的边际我们不大构成市场大跌的动因。
02
边际改善的传统？
为什么很期待CS2009的ORR可能随着随访时间边际改善，以及后续PFS、OS可能带来长拖尾？这是基于CTLA-4的机制和已有历史药物的临床数据一个强验证期待。
CTLA-4的"慢"，是因为其主要作用于淋巴结内的T细胞初始激活阶段，其效果需要数周至数月才能形成足够克隆扩增并浸润肿瘤（起效慢）。在单纯PD-1治疗下不应答的"SD患者"，若T细胞耗竭深度较浅，有可能通过CTLA-4阻断后的延迟激活最终转化为应答。
这种机制并不是一种未验证的“假说”，而是实实在在有药物临床数据做出来的，例如：
O药+Y药的长拖尾效应：如NSCLC研究显示在≥36个月时出现更清晰的OS曲线分离，PD‑L1 TPS<1%亚组5年OS显著改善。黑色素瘤/肝癌等多项长期随访亦印证双免方案的“无化疗、长拖尾”优势，关键在于CS2009表现出的安全性潜力远好于OY组合；
新一代CTLA‑4单抗（Gotistobart）在PD‑1/化疗“双耐药”sqNSCLC中，OS曲线在用药6个月后开始明显分离，12个月OS率达63.1%，对照多西他赛组仅30.3%；而PFS中位数相近（2.4 vs 2.6月），但12个月PFS率25.2% vs 0%、“缓解持续时间DoR 11.0 vs 3.8月；
另外，信达IBI363也是展现类似的通过“重塑抗肿瘤免疫系统”而非即时杀伤，展现出“长拖尾效应显著”。
康方未来的H3，在欧美人群更需要这样的强拖尾。
03
真正差异化关注点
市场过分关注1L NSCLC，CS2009的差异化亮点被恐慌情绪掩盖，我们看到CS2009在三个大方向适应症中的潜力空间。
1）PD-L1低表达/阴性患者
在一线鳞状NSCLC联合治疗组的队列4中（PD-L1 TPS ≤5%），ORR 75.0% （6/8）， DCR 100% （8/8）。
而在CS2009在PD-L1阴性人群实现100%的ORR（4/4），意味着其作用机制不依赖于PD-L1表达状态。
2）IO耐药患者
CS2009在既往接受过铂类化疗及 PD-(L) 1 抑制剂治疗的NSCLC患者中，ORR和DCR分别为 30.8%（4/13）和 84.6%（11/13）。
在过往的药物临床数据中，该类患者通常ORR<15%，同样包括PD-1/VEGF双抗已有数据，30%+ORR属于非常可观的水平，CS2009有望占住这个细分适应症市场的空白。
3）冷肿瘤患者
冷肿瘤一直以来是免疫治疗的“禁区”，在本次CS2009披露的冷肿瘤亚组数据中，nccRCC（非透明细胞肾癌）在现有IO方案几乎无指南推荐，STS（软组织肉瘤）则是在IO治疗在其绝大多数亚型中获益有限，两个适应症都是典型的“免疫荒漠”。
尤其是CS2009单药在STS后线治疗亚组中，取得33.3% 的ORR (4/12)和66.7%的DCR (8/12)，这展现出药物可将冷肿瘤加热的潜力，同时也开辟了一条全新的差异化市场。
结语：当你不知道市场在跌什么的时候，只有两个可能性，一是可能有你没有理解的到的认知，二是市场总是不可避免的走向低估/高估的极致。目前来看，我没有看到基石CS2009最新数据足以引起如此大跌的负面编边际。
最后，有一句话在这里必须要说，如果一个行业连懂行业的资金/基金都因为短期收益抛弃了转去追逐其他行业，那么真的挺可悲的。
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