在上一篇文章中,我们讨论了AcceleRET-Lung研究中的安全性信号:
普拉替尼组感染发生率71.3%,机会性感染9.3%,并出现8例感染相关死亡;标准治疗组分别为51.9%、1.0%和0例。
对于一款“高选择性RET抑制剂”,为什么会出现如此明显的感染风险?
这些感染并不只是普通上呼吸道感染,还包括肺炎、机会性感染及感染相关死亡。因此,仅用“晚期肿瘤患者容易感染”解释,似乎并不充分。
目前至少有两条重要线索:
一条已有临床数据支持:骨髓抑制;
另一条具有药理学依据,但尚未完成临床因果验证:JAK1/2脱靶抑制。
两者可能共同构成理解普拉替尼感染风险的关键。
一、最确定的机制:骨髓抑制
感染风险增加,首先要考虑中性粒细胞减少。中性粒细胞是抵御细菌和真菌感染的重要防线,数量下降后,肺部感染、菌血症及侵袭性真菌感染风险都会增加。
在AcceleRET-Lung随机Ⅲ期研究中,普拉替尼组常见的≥3级治疗相关不良事件包括:
l高血压:11.1%
l中性粒细胞减少:10.2%
l贫血:8.3%
l中性粒细胞计数下降:7.4%
对照组中≥3级中性粒细胞减少也达到8.7%,说明含铂化疗同样会造成明显骨髓抑制。
ARROW研究也观察到类似现象:普拉替尼最常见的≥3级治疗相关AE包括贫血21%、高血压15%和中性粒细胞下降13%;最终分析还记录了包括肺炎在内的治疗相关死亡。
因此,一条较明确的机制链是:
普拉替尼
↓
造血系统影响/中性粒细胞减少
↓
抗感染能力下降
↓
感染风险增加
但问题是:这能解释AcceleRET-Lung中的全部感染差异吗?
二、为什么单靠中性粒细胞减少仍不够?
两组≥3级中性粒细胞减少分别为:
普拉替尼10.2% vs SOC 8.7%
差异并不大。
但感染结局差异明显,具体数据已在前文完整呈现。尤其是机会性感染约有9倍差异,提示除中性粒细胞减少外,可能还存在更深层次的免疫影响,也因此引出了JAK/STAT通路。
三、普拉替尼并非只作用于RET
普拉替尼最初的研发代号为BLU-667。它对RET具有高度选择性:对野生型RET的生化IC₅₀约0.4 nM,对VEGFR2约35 nM,RET选择性约高88倍。
但早期激酶谱研究还显示:
在检测到的激酶中,JAK1是距离RET较近的脱靶激酶之一,其IC₅₀约比RET高20倍。
也就是说:
RET是主要靶点,但JAK1并非完全无法被影响。
早期临床观察中尚未发现明确可归因于JAK抑制的血液学表现,因此原始研究认为,当时没有证据证明临床剂量下存在显著JAK抑制。
因此,JAK1脱靶并不是感染数据公布后才提出的解释,而是早已存在于药物研发阶段的药理线索。后来出现的特殊感染事件,使这一线索重新受到关注。
四、JAK/STAT为什么与感染有关?
JAK是多种细胞因子受体下游的重要信号分子。许多抗感染免疫信号都依赖JAK/STAT通路:
干扰素(IFN)→JAK激活→STAT磷酸化→抗病毒及抗胞内病原体基因表达
IFN-、GM-CSF等细胞因子也参与巨噬细胞活化、真菌清除和机会性病原体控制。
真正的JAK抑制剂临床经验显示,JAK信号持续受抑可能增加:
l带状疱疹
l结核
l真菌感染
lCMV感染
lPneumocystis jirovecii肺炎
l其他机会性感染
但必须强调:这些风险来自真正的JAK抑制剂,并不能证明普拉替尼产生了同等程度的JAK抑制。它提供的只是一个生物学参照。
五、普拉替尼的感染谱与JAK抑制后的感染谱存在重叠
2023年:8例肺炎均涉及机会性病原体
一项中国多中心回顾性研究收集了8例普拉替尼治疗期间发生肺炎的RET融合阳性NSCLC患者。肺炎发生中位时间约2.15个月,且8例均检测到机会致病病原体,包括人疱疹病毒和Pneumocystis jirovecii等。
研究者据此提出,机会性感染可能是普拉替尼值得关注的不良反应。
这已经不只是“白细胞低后普通细菌感染增多”,而是出现了:
病毒+真菌/肺菌+其他机会致病菌的感染谱。
2024年病例:JAK脱靶假说进一步受到关注
一篇病例报告描述了一名CCDC6-RET融合患者在普拉替尼治疗期间连续发生5次严重感染:
l2次需要吸氧的肺炎
l2次不同部位的脊柱椎间盘感染
l1次Pneumocystis jirovecii感染
作者结合普拉替尼药理谱提出:
这些反复、非典型的严重机会性感染,可能与普拉替尼JAK1/2脱靶抑制有关。
但作者并未通过体内JAK活性检测、免疫细胞功能实验或前瞻性研究完成证明。因此,这仍属于有药理基础和临床现象支持的机制假说。
六、为什么AcceleRET-Lung尤其关键?
在AcceleRET-Lung之前,机会性感染多来自病例或回顾性研究,缺乏随机对照。晚期肿瘤患者本身还可能存在高龄、营养不良、多线治疗、糖皮质激素、放疗及肺部基础疾病等风险因素。
AcceleRET-Lung是随机Ⅲ期研究,且两组基线总体均衡。前文所述的机会性感染和感染相关死亡差异因此具有更高的解释权重。
这仍不能直接证明JAK1/2脱靶导致了感染相关死亡,但至少说明:
普拉替尼相关感染风险不能再被视为零散病例。
ASCO专家组也已注意到普拉替尼组更高的严重及致死性感染,并指出:
pralsetinib appears to carry a higher risk for serious AEs including fatal opportunistic infections.
七、目前哪些结论已经确定?
第一层:临床事实
1. 普拉替尼存在中性粒细胞减少等骨髓抑制。
2. 多项研究和病例中出现肺炎及机会性感染。
3. AcceleRET-Lung显示普拉替尼组感染明显高于SOC。
4. 机会性感染和感染相关死亡的具体差异已在前文完整呈现。
第二层:较强的生物学解释
骨髓抑制和中性粒细胞减少能够增加感染风险,且普拉替尼确实存在这一不良反应。因此:
骨髓抑制很可能是感染风险的一部分原因。
但它可能无法完全解释机会性感染的差异。
第三层:仍待验证的假说
普拉替尼对JAK1/2的脱靶抑制,是否导致临床免疫抑制和机会性感染?
目前已有:
l药理学依据: JAK1属于BLU-667相对较近的脱靶。
l临床现象支持: 出现PJP、疱疹病毒感染及反复严重感染。
l机制类比支持: 真正的JAK抑制剂会增加机会性感染风险。
但仍缺少普拉替尼治疗患者体内JAK抑制程度、JAK/STAT磷酸化变化、免疫细胞功能及剂量—抑制—感染关系的直接证据。
因此最严谨的结论是:
JAK1/2脱靶为解释普拉替尼机会性感染提供了具有生物学合理性的假说,但尚不能确定其为AcceleRET-Lung感染信号的直接原因。
八、可能是多重因素叠加
更符合临床实际的解释,可能不是“中性粒细胞减少还是JAK1/2”,而是两者共同存在:
普拉替尼
↓
骨髓抑制+潜在JAK/STAT免疫调节
↓
先天免疫及细胞因子信号受到影响
↓
普通感染风险上升
↓
部分高风险患者出现机会性感染
↓
少数患者发展为严重甚至致死性感染
患者年龄、糖皮质激素使用、既往治疗、淋巴细胞水平、肺部基础疾病及地区病原谱,也会进一步影响风险。
因此,感染相关死亡背后,很可能不存在单一因素。
九、临床真正需要关注的是一种“不一样的AE”
高血压、转氨酶升高、QT延长和中性粒细胞减少,通常可以通过常规监测发现。
但机会性感染有时不会提前给出明确预警。患者可能仅表现为:
l发热
l咳嗽
l气促
l乏力
l影像学肺部阴影
背后的病原却可能不是普通细菌。若按社区获得性肺炎处理,而未及时识别PJP、病毒、结核或真菌感染,可能错过最佳诊疗时机。
因此:
接受普拉替尼的患者,感染监测不能只停留在白细胞和中性粒细胞,还应对机会性感染保持更高警觉。
研究作者也强调:
Monitoring for infections with pralsetinib is warranted.
结语:我们已经看见信号,但仍在寻找完整答案
从早期药理研究、ARROW研究,到真实世界病例,再到AcceleRET-Lung随机Ⅲ期研究,普拉替尼感染风险的证据正在逐渐清晰。
目前可以确定:
普拉替尼存在值得重视的感染安全性信号。
骨髓抑制可能解释其中一部分,而相对特殊的机会性感染谱,则使JAK1/2脱靶—JAK/STAT免疫影响成为值得继续研究的方向。
但必须区分:
“有药理基础”不等于“已经证实因果”。
真正回答这一问题,还需要更系统的药效学、免疫学和前瞻性临床研究。
不过,临床上并不必等到机制完全阐明后才重视这一信号。因为在随机Ⅲ期研究中,前文所述的机会性感染和感染相关死亡已经发生。
当RET融合阳性NSCLC进入长期靶向治疗时代,评价药物时,除了肿瘤缩小和PFS,还应关注:
患者能否安全、持续地接受治疗?
这或许才是研究感染机制最终需要回答的临床问题。
参考文献
1. Popat S, et al. Efficacy and safety of pralsetinib as first-line treatment of RET fusion–positive advanced or metastatic NSCLC: The phase 3 AcceleRET-Lung study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):8504.
2. Subbiah V, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8:836-849.
3. Poumeaud F, et al. A double-edged sword: unusual multiple severe infections with pralsetinib: a case report and literature review. 2024.
4. Pralsetinib-associated pneumonia in RET fusion-positive non-small cell lung cancer. 2023.
5. Gainor JF, et al. Final efficacy and safety data from the phase I/II ARROW study of pralsetinib in advanced RET fusion-positive NSCLC. 2026.
6. ASCO Living Guideline. Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations. 2026.
7. Winthrop KL, et al. The infection risks of JAK inhibition.
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