艾博生物与诺华刚刚宣布了一笔很容易制造标题的交易。
诺华获得艾博ABO2203——一款mRNA编码CD19×CD3 T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）——的全球独家许可权，同时获得使用艾博RNA平台开发其他潜在项目的权限及多个项目的独家许可选择权。
按照艾博公布的交易条款，艾博将获得5.75亿美元首付款；如果全部项目选择权被行使，并达到相应开发、监管和商业化里程碑，潜在里程碑付款最高约72亿美元，此外还有未来销售分成。
72亿美元当然足够醒目。
但真正值得研究的其实是另一个数字：
5.75亿美元首付款。
因为ABO2203并不是一个已经完成Ⅱ期临床、准备进入注册性试验的成熟资产。它仍处于非常早期的人体临床阶段。
为什么诺华愿意现在支付如此高的价格？
答案可能不在于ABO2203已经证明了多少，而在于它已经消除了哪些最昂贵的不确定性。
一、这可能不是一次普通的资产授权
如果诺华只是看中ABO2203这个产品，这笔交易其实很好理解：
授权ABO2203，支付首付款，后面按照临床、注册和销售进展支付里程碑。
但这次交易多了一层非常重要的结构：
ABO2203全球许可 + RNA平台使用权限 + 多个后续项目的独家许可选择权。
这意味着诺华判断的对象，很可能已经不只是：
ABO2203是不是一个好药？
而是另一个更大的问题：
mRNA编码治疗性蛋白，能不能成为一种新的药物平台？
这两个问题对应完全不同的估值逻辑。
前者是一项资产。
后者是一种新的治疗模式（therapeutic modality）。
如果后者成立，ABO2203只是第一个产品。
二、ABO2203真正有意思的，并不是“TCE”
CD19×CD3 TCE本身并不是一个全新的概念。
它的一端结合B细胞上的CD19，另一端结合T细胞上的CD3，把T细胞拉到B细胞附近，从而杀伤B细胞。
真正不同的是：
ABO2203并没有把TCE蛋白直接注射进人体。
它把编码TCE的mRNA装进脂质纳米颗粒（LNP），注射后由人体细胞短暂生产TCE。
传统模式是：
工厂生产蛋白 → 纯化 → 注射 → 蛋白按照自身药代动力学被清除。
ABO2203则变成：
设计mRNA → 注射LNP → 人体细胞生产TCE → TCE持续释放。
这看起来只是改变了“生产地点”。
实际上可能改变的是整个药物的药理学。
在今年AACR公布的首次人体B细胞非霍奇金淋巴瘤研究中，ABO2203编码产生的TCE呈剂量依赖性暴露，中位达峰时间约5.5天，平均终末半衰期约7.9天。
这与直接注射重组蛋白产生的快速峰值暴露，是非常不同的药代动力学形态。
因此，ABO2203真正提出的问题可能不是：
能不能用mRNA生产一个TCE？
而是：
能不能通过设计RNA的表达过程，重新设计一个蛋白药的PK/PD？
如果答案最终是肯定的，这件事的价值就远远超过CD19×CD3。
三、第一笔真正值钱的证据：人体里确实能工作
一个新平台最昂贵的风险，通常不是“第二个产品能不能做出来”。
而是：
这套机制到了人体里到底还成不成立？
ABO2203已经开始跨过这个门槛。
今年AACR披露的B-NHL首次人体研究中，共有9名经过多线治疗的患者进入剂量递增阶段。7名可评价患者中，客观缓解率（ORR）为43%，其中2名达到完全代谢缓解。
与此同时，研究观察到了剂量依赖的TCE暴露。
这里最重要的其实未必是43%的ORR。
样本太小，远不足以据此判断最终疗效。
更重要的是一个非常基础的问题得到了人体回答：
mRNA进入人体之后，能够产生具有药理活性的复杂双特异性蛋白，并形成可测量的系统暴露。
于是一个巨大的风险被降低了：
mRNA-generated biologic在人类中是否可行？
至少初步答案变成了：
Yes。
这就是第一次重要的价值跃迁。
四、第二笔更值钱的证据：安全和效力可能没有互相交换
TCE长期面临一个非常现实的问题：
怎样在强力激活T细胞的同时控制细胞因子释放综合征（CRS）？
如果ABO2203只是因为体内产生的TCE浓度很低，所以CRS少，那么商业价值其实并不大。
真正有价值的情况是：
降低峰值暴露，但仍然保留足够深的B细胞清除。
目前非常早期的数据恰恰给出了这个信号。
AACR披露的9名B-NHL患者中，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），AACR摘要报告了初步耐受性以及剂量依赖的抗肿瘤活性。
而最近发表在《Cell》的自身免疫研究，则让这个故事明显向前走了一步。
研究中的3名难治性继发性免疫性血小板减少症（ITP）患者接受ABO2203后，均出现快速、完全的外周B细胞清除，并观察到持续的骨髓B细胞清除。
与此同时，研究报告的不良事件均为1—2级，没有观察到CRS。
必须强调：
只有3名患者。
这远远不足以证明ABO2203已经解决了TCE的安全性问题。
但对于一家做BD尽调的药企来说，它回答了另一个问题：
有没有出现与平台设计逻辑一致的人体信号？
目前看来，是有的。
也就是说：
更平缓的表达 → 较深的B细胞清除 → 早期安全性信号
这条链条第一次在人类中开始连接起来。
五、真正改变估值的，可能恰恰是那3个自身免疫患者
如果只看样本量，3名患者几乎微不足道。
但如果从资产价值创造的角度看，这3个人可能提供了非常高的信息密度。
因为他们同时回答了几个问题。
第一，ABO2203并不只在肿瘤环境中发挥作用。
第二，它能够实现非常深的B细胞清除。
第三，这种清除不仅发生在外周血，还观察到了骨髓中的持续清除。
第四，3名患者均出现持续至6个月的血小板恢复，并伴随血清学和疾病活动改善。
第五，在B细胞重新出现之后，恢复的B细胞以过渡型和初始B细胞（transitional and naive B cells）为主。
最后一点尤其有意思。
因为自身免疫治疗现在越来越重要的一个概念，并不是长期压制免疫系统，而是：
immune reset——免疫重置。
也就是说，把异常B细胞群体深度清除，然后让一个新的B细胞库重新建立。
CAR-T已经让这个方向受到高度关注。
现在的问题是：
有没有可能不经过复杂的体外细胞制备，也不让CAR-T长期存在，却实现足够深的B细胞清除和免疫重建？
ABO2203给出了一个非常早期、但很有吸引力的答案：
也许可以。
六、这就出现了一个非常有意思的位置
如果未来更大规模临床数据能够重复现在的信号，ABO2203可能处在一个过去并不存在的位置：
CAR-T-like depth
加上
drug-like controllability
再加上
off-the-shelf scalability。
它不需要为每一个患者单独制造细胞。
mRNA表达又是暂时性的。
理论上还可以重复给药、调整剂量、改变给药间隔。
当然，现在还不能说ABO2203已经实现了这三点。
但对诺华而言，投资决策并不需要等所有问题都得到答案。
真正的问题是：
这个可能性是否已经高到值得现在下注？
七、为什么不能等Ⅱ期做完再买？
这其实是理解5.75亿美元首付款的关键。
有人可能会问：
既然现在只有这么少的人体数据，诺华为什么不等？
等ABO2203完成更多自身免疫患者，甚至做完Ⅱ期，再决定不是更安全吗？
当然更安全。
但也会更贵。
Biotech交易有一个非常重要的规律：
风险下降和价格上升通常是同时发生的。
如果未来ABO2203证明：
多个自身免疫疾病都可以实现深度B细胞清除；
CRS确实较低；
immune reset能够带来持久缓解；
第二个mRNA编码蛋白也获得成功……
那时候诺华面对的已经不是一个需要5.75亿美元首付款才能锁定的平台。
甚至可能已经不是一个愿意整体授权的平台。
所以大型药企真正寻找的往往不是“风险最低”的时间点。
而是：
风险已经下降到可以判断，但大部分价值还没有被市场兑现的时间点。
ABO2203现在可能恰好处在这里。
八、所以5.75亿美元买的可能是三样东西
如果把这笔交易拆开，我认为诺华支付的首付款对应的并不是一个单一资产。
它可能同时购买了三层价值：
第一层：ABO2203
一个已经出现早期人体PoC的CD19×CD3 mRNA-TCE。
第二层：mRNA-TCE这个新modality
如果mRNA真的能够通过体内持续表达改善TCE的PK/PD，那么这套架构可以换靶点。
CD19×CD3只是第一个组合。
第三层：RNA-generated biologics的平台期权
这可能才是想象空间最大的部分。
今天是TCE。
未来理论上可以是其他双特异性蛋白、多特异性蛋白、细胞因子、免疫调节蛋白，或者其他需要短暂、可控表达的治疗性蛋白。
于是mRNA的角色发生了变化。
它不再只是一个药。
甚至不只是一个疫苗平台。
它变成了：
programmable therapeutic engine——可编程治疗引擎。
九、这也是这笔交易对中国Biotech最值得研究的地方
过去我们很容易用一个简单逻辑理解创新药开发：
临床前 → Ⅰ期 → Ⅱ期 → Ⅲ期 → 上市。
越往后，资产越值钱。
这个逻辑当然没有错。
但ABO2203提供了另一个观察角度：
Evidence Value ≠ Evidence Amount。
证据的价值，不完全取决于患者数量。
也不完全取决于临床阶段。
真正重要的是：
这项证据消除了什么风险？
100个患者重复证明一个已经知道的现象，产生的新增资产价值，可能并不如3个患者第一次证明一个关键机制。
所以biotech开发真正应该问的，可能不是：
下一步应该做多大的临床？
而是：
下一笔资本应该购买哪一项证据？
哪一个实验可以消除最昂贵的不确定性？
哪一个结果能够产生最大的Value Inflection Point（价值跃迁点）？
哪一种数据会真正改变潜在合作伙伴的willingness-to-pay（支付意愿）？
这是完全不同的研发思维。
十、从这个角度，再看艾博自己的ABO1108也很有意思
艾博另一项核心资产ABO1108，是冻干mRNA带状疱疹疫苗。
今年6月，这个项目已经在中国启动Ⅲ期临床。艾博已经同时拥有一个进入Ⅲ期的疫苗资产和一个早期临床治疗性RNA资产。
如果按照传统pipeline思维：
ABO1108显然更加成熟。
但如果按照资产价值创造来看，情况就复杂了。
ABO1108下一笔巨额资本投入，购买的是：
Ⅲ期成功概率、注册确定性和未来商业化价值。
而ABO2203过去几次相对早期的人体实验，购买的却可能是：
一种新modality成立的概率。
两种证据都重要。
但它们的资本杠杆完全不同。
这也是为什么不能简单用“临床阶段”判断一个biotech资产的战略价值。
十一、72亿美元不是这笔交易最重要的数字
当然，我们仍然应该保持冷静。
ABO2203的数据非常早期。
3名自身免疫患者不能证明长期安全性。
我们还不知道这种深度B细胞清除能否在更大的患者群体中稳定重复，也不知道感染、低免疫球蛋白血症等长期风险如何。
更不知道它最终与CAR-T、传统TCE、CD19/CD20抗体以及其他B细胞清除疗法相比，真正的临床优势是什么。
同样，72亿美元只是全部选择权行使并达到约定里程碑之后的潜在总额，并不是艾博今天拿到了72亿美元。
这些边界必须说清楚。
但也正因为如此，5.75亿美元首付款反而更加值得关注。
因为它意味着在大量问题仍然没有答案的时候，一家全球大型药企已经认为：
剩下的不确定性值得承担。
十二、真正值得中国Biotech学习的，不是如何做出一个“大BD”
如果只把这件事总结成：
“中国创新药又出现一笔72亿美元BD。”
其实浪费了这个案例。
更值得问的是：
艾博究竟做了哪些实验，使ABO2203在如此早期就具备了如此高的交易价值？
沿着ABO2203的发展轨迹看，答案越来越清楚：
它不是一次性证明“药有效”。
而是在连续消除几个非常昂贵的风险：
mRNA能不能在人体表达复杂功能蛋白？
→ 可以。
这种表达能不能形成不同的PK？
→ 出现了信号。
改变PK之后还能不能保持生物学活性？
→ 可以看到深度B细胞清除。
安全窗口有没有可能改善？
→ 极早期数据给出了积极信号。
能不能从肿瘤跨到自身免疫？
→ 已经出现人体证据。
这究竟是一个药，还是一个可以复制的平台？
→ 这个问题还没有答案。
而诺华通过这笔交易，购买的恰恰就是最后这个问题的答案。
结语：临床开发的本质，可能不是把药一步步做到Ⅲ期
ABO2203这个案例让我越来越相信：
真正优秀的biotech研发战略，不应该只是管理临床阶段。
它管理的是不确定性。
我们在之前的你的临床试验，到底在为谁创造价值？写过，
每一笔研发投入都应该回答三个问题：
我们正在生成什么证据？
这项证据正在消除什么风险？
风险被消除以后，会产生什么新的选择权？
可以把它概括成：
Clinical Development = Evidence Generation × Risk Retirement × Option Creation
而进一步的问题则是：
哪一个实验，可以用最少的资本消除最昂贵的不确定性？
这可能才是ABO2203和这笔交易真正值得中国Biotech研究的地方。
诺华支付5.75亿美元，未必是在为今天已经被证明的东西付钱。
它更可能是在为一个刚刚从“科学可能性”跨入“人体可能性”的新治疗平台，提前购买未来
本文作者可以追加内容哦 !
