后浪森林研究室|三文
编辑、统筹|许佳维
继第一款全球首创/潜在同类最佳源头创新药舒沃哲获批上市10个月后，迪哲医药又一次拿下了全球首创。
2024年6月，迪哲医药自主研发的I类新药高瑞哲（通用名：戈利昔替尼胶囊）正式获国家药监局批准，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。
这是全球首个且唯一高选择性JAK1抑制剂。
“JAK1”
不得不说，迪哲医药眼光独到。戈利昔替尼是公司创立伊始便引进的临床前化合物，迪哲最早发现并验证了JAK/STAT通路是治疗外周T细胞淋巴瘤的高潜力靶点，开创了全球首个通过靶向JAK/STAT通路治疗外周T细胞淋巴瘤的全新作用机制。
外周T细胞淋巴瘤是一种起源于胸腺后成熟的T/NK细胞恶性肿瘤，在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低。一线标准治疗为CHOP为基础的四联化疗，患者存在极高复发风险。一旦复发，患者的生存预后极差。针对这一群体的目前治疗效果极为有限，3年生存率仅为23%，中位总生存期（OS）仅5.8个月。
由于该病极为复杂，近十年没有创新药上市。
高瑞哲独特的“两氢键一盐桥”创新分子结构设计，实现了对JAK1极高选择性（相对JAK家族其它成员高200-400倍）和长半衰期，可在持续稳定强抑制外周T细胞淋巴瘤的同时，大幅提高治疗安全性和耐受性。
此次高瑞哲在国内通过优先审评获批上市，是基于全球注册临床研究“JACKPOT8 B 部分”的结果，该研究旨在评估高瑞哲治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤的疗效和安全性，主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。
研究结果显示：
经IRC确认的ORR达44.3%，完全缓解（CR）率达23.9%，均是既往靶向治疗方案的近2倍。
在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了既往药物无法覆盖的PTCL亚型的治疗需求。
中位缓解持续时间（DoR）长达20.7个月（现有其它疗法的DoR小于12个月）。
单药治疗呈现出病症深度缓解、所有亚型全面获益、显度延长生存的突破性优势。
值得一提的是，该研究结果在2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上以口头报告形式公布，并同步发表于《柳叶刀· 肿瘤学》。
2024年4月，高瑞哲作为纳入国家药监局优先审评程序的创新药，获《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2024 版）》Ⅱ级推荐。
“适应症”
据首药控股2023年财报，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B细胞或T细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属于淋巴瘤分型中的主要类别，占比达90%。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有NHL病例的7%。我国PTCL发病率显著高于欧美国家，约占NHL的25%。
根据弗若斯特沙利文的分析，2019年全球约有3.6万例外周T细胞淋巴瘤新发患者，预计2024年将会增至4.1万例，复合年增长率2.3%。2019年中国约有2.3万例新增外周T细胞淋巴瘤患者，预计2024年将会增至2.5万例，复合年增长率2.4%。
戈利昔替尼是T细胞淋巴瘤领域全球首个且唯一处于全球注册临床阶段的特异性JAK1抑制剂，于2022年2月获FDA“快速通道认定”用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）。
此外，戈利昔替尼用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤在国内也已进入临床II期。
迪哲曾表示，对于恶性肿瘤和自身免疫性疾病领域，正在加速挖掘戈利昔替尼的更多应用潜力。
“DZD8586”
迪哲还对B细胞非霍奇金淋巴瘤进行了布局。
作为淋巴瘤的大类，B细胞非霍奇金淋巴瘤占比在70%以上，主要亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等。
迪哲自主研发用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的DZD8586，在国内已进入II期临床，并在全球同步开展临床I/II期。
这是一款针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，可完全穿透血脑屏障。
在现有B-NHL治疗药物中，BTK抑制剂耐药问题仍是全球性挑战。耐药性主要由两种机制导致：一种为BTK通路依赖性耐药，如BTK C481S突变导致BTK抑制剂无法与BTK形成共价结合；另一种由非BTK依赖性BCR信号通路的激活引起，这一类型的耐药机制在非共价BTK抑制剂（如 Pirtobrutinib）治疗失败的患者中更为常见。
目前，尚无能够同时应对这两种耐药机制的药物。
在第65届美国血液学会（ASH）年会上，共有2项DZD8586的研究入选，包括DZD8586的临床前研究，以及针对r/r B-NHL的I/II期临床研究。
临床前研究表明，DZD8586可同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，有效抑制多种B-NHL亚型细胞生长，有望克服BTK抑制剂耐药问题。全球目前尚无BTK抑制剂获批用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），据研究推测仅阻断BTK通路不足以为DLBCL患者带来临床获益。
DZD8586在全球开展两项针对r/r B-NHL的I/II期临床试验，结果显示：
整体客观缓解率（ORR）达64.7%，50mg剂量下ORR高达71.4%；
针对不同B-NHL亚型，包括DLBCL、CNSL、CLL，均显示抗肿瘤疗效，尤其在DLBCL患者中，ORR高达83.3%；
在BTK抑制剂耐药患者中，ORR达50%。
研究成果表明，DZD8586有望为r/r B-NHL提供全新治疗选择。
“商业化?”
舒沃哲获批上市至今，也展示了迪哲较强且持续精进的商业化能力。
舒沃哲获批（2023年8月22日）后第4天正式开始面向全国各医院和药房供药，至23Q3末销售收入4010.24万元。
接下来的23Q4、24Q1，销售收入各为5118.62万元和8131.86万元，环比增长27.64%和58.87%。
不难看到，舒沃哲正步入稳定的放量阶段。这也为此次高瑞哲获批上市后的商业化销售奠定了基础。
$迪哲医药-U(SH688192)$
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