澄清阿兹夫定的几个关键问题

澄清阿兹夫定的几个关键问题

上周四晚上太平洋医药举办的真实生物专家电话会议，讲了一些阿兹夫定的进展情况，有人断章取义，有人片面解读，我跟踪阿兹夫定已经比较长时间，自认为研究比较深入，对几个关键问题谈一下我的观点。

1、阿兹夫定与Paxlovid的比较
很多人跪惯了，总是认为外国的月亮圆，对阿兹夫定的疗效存在怀疑，对阿兹夫定的市场空间不自觉地按照辉瑞1.2亿人份来作参考。
阿兹夫定的机理，蒋建东院士在视频里解释得很清楚，阿兹夫定的关键机理在于通过其集中在胸腺的抗 SARS-CoV-2 活性，以及增强免疫力来治愈COVID-19，所以，尽管对比半数有效浓度（阿兹夫定4.31uM，瑞德西韦0.3-0.59uM，Paxlovid 0.019uM），阿兹夫定不及Paxlovid，但阿兹夫定最终用量仅需每天5mg，而Paxlovid每天需要600mg，这也说明了阿兹夫定的功效卓著，用很小的量就可以起到抑制病毒复制的效果。
顺便提一下，Paxlovid第一次的临床试验是失败的，后来调整了临床方案才得以获批，Paxlovid也并没有想像的那么优秀。
阿兹夫定尽管目前尚未获批，但蒋建东院士其实也在视频中提到了，他掌握的部分数据显示比较乐观，加之外交部、香港、中缅边境的实际使用反馈，逻辑上推断，阿兹夫定应该是有效果的，至于效果有多好，静待揭盲。

2、巴西临床试验的情况
巴西临床试验设计是342例，实际在192例后就提前揭盲。太平洋请的专家在表述上容易导致误解，他说的是：“是当地研究者的一个判断，他后来觉得针对一些打过疫苗的一些，尤其打过辉瑞疫苗的这些人群发展到中重症时候，他的最终的预后终点不好，死亡率比较高，所以他不敢拿这些人做实验。”这实际上指的是从临床伦理上，入组的中重症病人有些随机分在对照组，用的安慰剂，得不到治疗，从伦理上不允许这么做。专家后面又补充了一句：“不光是这个实验，是整个这波人群，他都感觉是有这种这种结论。” 可以反证一下，如果是因为用了阿兹夫定导致死亡，临床试验早就会被叫停，不会等到192例。并且，在国内的临床试验，全部病例均已出组，没有一个死亡病例。

3、获批时间节点
根据专家表述，4月10日左右揭盲，4月20日左右报批，预计3-5天内可以获批。

4、阿兹夫定的意义与市场空间
阿兹夫定对于中国来说，是打开国门的一个重要抓手，或者说重要支点。如果不理解这一点，就无法把握整个疫情股的后续演绎趋势。
最近香港、深圳、上海的疫情，大家都有真切的感受，有些人只看到经济受影响，在质疑为什么不放开、不躺平，根本原因就在于，一旦放开，这种高度传染性的疾病会引发恐慌、造成医疗资源挤兑，影响的是社会安定！孰轻孰重，一目了然。当然，行政手段抗疫绝非长久之计，一定会转向医学手段，现在的做法只是为了争取时间！在等谁？就是等阿兹夫定！专家在电话会议中也说了，现在药监、卫健委等部门对他们已经是一路绿灯，各种报批的手续已经提前完成，只等数据出炉，所以才会“预计3-5天内可以获批“，否则哪有这么快。
一方面，药监局的审批原则是要经得起科学与历史的检验，必须要有真切疗效的特效药才会批，另一方面，已经是服务到家，一路绿灯，能简化的简化，能提前办的手续提前办结。为什么要给你一路绿灯？就是因为急迫需要啊！不是引入了Paxlovid吗？那个只是应急，供应不可控，价格还贵，而阿兹夫定自主可控，价格便宜，如果疗效确切，还有Paxlovid什么事？顺便也可以设想一下，阿兹夫定如果批了，后面的新冠药还有这样的待遇吗？
明白了阿兹夫定的意义，才会了解它的市场空间有多大。
Paxlovid上游工艺比较复杂，产能受限，成本也贵，价格高昂，500-800美金，所以给的指引是今年1.2亿人份，明年2.3亿人份。
阿兹夫定，成本在150元人民币以内，售价预计300元每人份，医保负担得起，最关键的是，如果它作为我们放开的支点，其需求量绝对不是按现有多少病人来计算的，是按照我们的人口基数14亿乘以潜在感染率来准备的，这还没考虑巴西、南美的4亿人口，以及非洲、一带一路国家的至少10亿人口，考虑各级政府首次储备，对及参考达菲的历史数据，粗略来估算，今年至少10亿人份，明后年3-5亿左右。
阿兹夫定标准疗程是14天，即70毫克，我们按实际7天，35毫克每人份计算，10亿人份即35吨。
阿兹夫定原料药目前是150万元/公斤，专家表示未来期望降到40万元/公斤，我认为初期应该会在100万元/公斤左右，以后会逐步下降。
如此，35吨即350亿市场空间，按40-50%净利润率即140-175亿净利润。

5、阿兹夫定的准入壁垒与供应链
相比起Paxlovid，阿兹夫定的工艺相对简单一些，整个反应从双BZ尿苷到主要物料氟糖到原料药，一共14步，不过也有一些比较难和危险的步骤，如叠氮，要用防爆的车间。另外，氟糖等物料的环保约束很大，没有环保批文生产不了，现在要申请环保批文没有一两年下不来。
不过，相比起技术的壁垒，还有一个很重要的因素，就是历史渊源。奥翔药业与阿兹夫定的发明人常俊标关系很好，之前也多次受让过常俊标的专利。拓新药业则在过去阿兹夫定开发艾滋病适应症时给予积极配合。
所以，预计奥翔与拓新作为阿兹夫定中间体、原料药的供应商是比较稳定的。而专家提到的博腾，据我了解，一是博腾大量的产能在应付辉瑞的需求，二是博腾在真实生物供应链可能属于备胎角色。当然这只是我的逻辑判断，具体谁能进、谁拿到的份额多一些还要观察，毕竟一切都要以阿兹夫定获批为前提。

6、对疫情板块后续演绎的判断
辉瑞供应链无论原研、MPP，都过于分散，竞争格局差，最终受益的公司会比较有限。
盐野义主要是被媒体疗效100%带偏，实际上它2a临床是以病毒载量为终点，跟阿兹夫定在国内的临床一样，它的表述是”病毒载量快速下降“，并没有确切的数据，A股市场却大炒其供应链，我认为将其引入国内可能性很小，除非阿兹夫定无效。
阿兹夫定如果一旦获批，不难想像，CCTV、新华社、各级媒体会有铺天盖地的报道，其供应链实质受益，能真正贡献巨大业绩弹性，并且标的集中，可能是后续疫情板块的主线。

国产特效药阿兹夫定研究系列（一）

1、阿兹夫定的用量
2、阿兹夫定的工艺路线
3、阿兹夫定的供应链
4、阿兹夫定的价格、需求量、弹性测算
5、核心壁垒
6、与Paxlovid的竞争关系

1、阿兹夫定的用量

网页链接

每片1毫克，每天5片，标准治疗14天，即每人份需要70毫克

2、阿兹夫定的工艺路线

整个工艺路线中，难点一是涉及氟代反应，在卤代反应中，由于氟的活性最强，故氟化反应最为剧烈、反应速率极快以至难以控制，二是环保批文很难拿到，三是工艺路线的收率、产品纯度、品质的稳定性等等

国产特效药阿兹夫定研究系列（二）

3、阿兹夫定的供应链
4、阿兹夫定的价格、需求量、弹性测算
5、核心壁垒
6、与Paxlovid的竞争关系

未完待续。