开年以来，加科思药业喜讯频频，先是Aurora A抑制剂JAB-2485在美国完成首例患者给药，随后加科思宣布世界卫生组织（WHO）选定“Glecirasib”为其自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822的国际非专利药品名称（INN），这样一个极具创新力的公司自然赢得了大家的关注，今天就让我们一起来看看加科思的发展之路吧！
2015年7月，加科思（Jacobio）药业在北京成立，公司创始人是王印祥博士。熟悉的人知道，王博士之前是贝达药业的总裁兼首席科学家，有三十多年的肿瘤研究经历，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Icotinib）的研发与上市，丰富的研究经历让王博士的“二次创业”一路高歌猛进，俗话说一个好汉三个帮，此次一同创业的伙伴还有曾今贝达药业的诸多伙伴，比如副总裁王晓洁、高级副总裁胡云雁、化学部主任龙伟博士和研发中心药理部主任王燕萍等人。团队集结完毕，就开始浩浩荡荡的研发旅程了（详见下表1和表2）！
表1 加科思药业发展过程中的重要事件
表2 加科思药业发展过程中的重要事件
纵观加科思药业的药物开发，其主要围绕六大肿瘤信号通路，包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路，这六大信号通路覆盖约70-80%的癌症类型。公司在研药物约40种，其中进入临床阶段的就有7款，包括KRAS G12C抑制剂JAB-21822 、SHP2抑制剂JAB-3068 和JAB-3312 、BET（BRPF2）抑制剂JAB-8263 、Aurora A抑制剂JAB-2485 、CD73抑制剂JAB-BX102 （抗体）和FGFR4拮抗剂JAB-6343 。除此之外，加科思药业还在诸多前沿靶点上进行布局，如PARP7、P53Y220C、KRASG12D和KRASG12V等。
如今，公司立志做核心项目全球前三的诺言正在逐步实现，全球第二个进入临床的同类产品SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068，这也是加科思管线中进展最快的药物。全球第三个进入临床的同类产品Aurora A抑制JAB-2485，于今年年初在美国完成首例患者给药。除此之外，BET抑制剂JAB-8263和KRAS G12C抑制剂JAB-21822有望成为同类产品中的最佳。
核心产品介绍
SHP2抑制剂
当前还未有获批上市的SHP2抑制剂，据不完全统计，临床在研的SHP2抑制剂共计28款，其中小分子药物23款，而进入临床阶段的有15款均为小分子药物，其中加科思药业的JAB-3312和JAB-3068、赛诺菲的RMC-4630和诺华制药的TNO-155进展最快，均已进入临床2期阶段（详见下表3和表4），不出意外的话，未来全球首个获批上市的SHP2抑制剂应该就在这几家企业中产生，而加科思药业布局两款SHP2抑制剂，从概率上来说赢面更大，期待后续表现。
现有研究表明，JAB-3312和JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、PD-1、MEK等（详见下表5）。
表3 在研SHP2抑制剂
表4 进入不同阶段的SHP2抑制剂数量统计
表5 SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068的联合疗法
Aurora A抑制剂
RB（Retinoblastoma）是重要的抑癌基因，但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点（SAC）蛋白功能持续激活，造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃，促使肿瘤快速生长。最新研究表明，RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感，靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中，通过合成致死（Synthetic Lethality）的原理有效干扰有丝分裂，杀死肿瘤。
当前也还未有获批上市的Aurora A抑制剂，据不完全统计，当前在研的Aurora A抑制剂有31种，其中小分子化药28种，进入临床研究阶段的有14款，这些Aurora A抑制剂大多数为多靶点药物。研究表明，靶向Aurora B会导致许多副作用，因此开发选择性的Aurora A抑制剂有望改善这一现状，当前进入临床阶段的选择性Aurora A药物仅有4款，分别为武田制药的Alisertib、礼来制药的Erbumine（LY-3295668）、加科思的JAB-2485和苏州君境生物的WJ-05129（详见下表6、表7和表8）。
加科思药业的JAB-2485是高选择性极光激酶A（Aurora Kinase A，AURKA）抑制剂，它对极光激酶B的选择性为2000多倍。临床前数据表明，JAB-2485具有更好的有效性和安全性，有望使RB缺失小细胞肺癌患者、AURKA高表达的肿瘤患者获益，故而作为新一代选择性Aurora A抑制剂，具有非凡的潜力。
表6 临床在研Aurora A抑制剂
表7 进入不同研究阶段的Aurora A抑制剂
表8 在研的4款选择性Aurora A抑制剂
BET抑制剂
溴结构域和超末端结构域（BET）家族包含4个功能相似蛋白：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET通过控制癌基因如c-MYC的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白，从而调控基因转录，亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程（详见下图1和图2）。肿瘤细胞中BET的活性增加可导致促肿瘤蛋白MYC的高表达，进而促进肿瘤的生长。MYC作为转录因子，是一个经典的致癌基因，因其蛋白结构散乱而长期难以被直接靶向，而BET抑制剂的开发正好解决这一难题，同时选择性BET抑制剂的开发有望解决上一代同时靶向BD1和BD2结构域所带来的副作用，包括BD1选择性抑制剂、BD2选择性抑制剂和BRD4选择性抑制剂。
据不完全统计，与JAB-8263同靶点（BRPF2）的在研BET抑制剂共计18款，其中进入临床的有10款，选择性靶向BRPF2的BET抑制剂9款，包括进入临床2期研究的Alobresib、BMS-986158、JAB-8263和ZEN-3694等。另外通过检索不同关键词，如“BRD2”、“BRD3”、“BRD4”和“BET”，我们还发现了其它BET抑制剂，由于无法区分是否是选择性BET抑制剂，因此均统计了下来，以供大家参考（详见下表9、表10、表11和表12）。
总体来看，BET抑制剂开发这条赛道已经拥挤了起来，好在加科思声称其自主研发的创新药JAB-8263是现有同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，临床前研究显示，JAB-8263可在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，包括血液肿瘤和实体瘤。加科思目前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIa期临床研究，我们期待后续的表现。
图1 BET抑制剂的作用机制
图2 人BET蛋白的结构（BET家族蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，而每个家族成员均包含两个保守的溴结构域BD1和BD2，以及一个超末端结构域ET。）
表9 临床在研的靶向BRPF2的BET抑制剂
表10 进入不同研究阶段的BET（BRPF2）抑制剂
表11 临床在研BET抑制剂
表12 临床在研靶向BRD4的BET抑制剂
KRAS G12C抑制剂
相较于其它靶点，当前KRAS G12C靶点药物的开发可谓是卷到极致，据不完全统计，当前在研的KRAS抑制剂高达158种，其中小分子化药89款，进入临床研究阶段的41款，其中两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进制药的Sotorasib和Mirati Therapeutics的Adagrasib。其次进展最快的是诺华制药的JDQ-443和罗氏制药的GDC-6036，已达临床3期。然后是进入临床2期研究的KRAS G12C抑制剂，包括加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553、劲方医药的GF-105（GFH925或IBI-351）、勤浩医药的GH-35等（详见下表13和表14）。
JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C变构抑制剂，1期临床数据显示该药具有良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳分子。截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。根据已公布的数据可以看出，在同类产品中，KRAS G12C抑制剂JAB-21822的ORR和DCR具有竞争优势，有望在后续的竞争中分得一块蛋糕，但患者人数仍然较少，有待在进一步的实验中验证该结果（详见下表15）！
JAB-21822不但能单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，而且与SHP2抑制剂JAB-3312（NCT05288205）、EGFR抑制剂西妥昔单抗（NCT05002270、NCT05194995）、PD-1单抗联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。
表13 在研的KRAS G12C抑制剂
表14 进入不同研究阶段的KRAS G12C抑制剂
表15 部分KRASG12C抑制剂疗效比较（非头对头研究）
总结
加科思药业依托其独有的诱导变构药物发现平台，针对六大肿瘤信号通路开发创新药物，在靶点布局和临床进展上争做全球领先，逐渐建立起自己的肿瘤治疗护城河，是一个创新力十足且前景光明的制药公司，希望加科思药业的在研药物早日获批，造福广大患者！
参考来源：
1. 《致力于“不可成药”靶点的加科思，能否超越埃克替尼的成就？》，丰硕创投，2021
2. 加科思官网，2022
3. 智慧芽数据库
4. 《加科思厂子都建起来了，野心很大啊……》，腾讯网，2022
5. Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development，2021-3
6. 《BET抑制剂的开发进展》，雪球网，2021-10
7. 《全球第二款KRAS 抑制剂获批上市，adagrasib能否成功逆袭？》，医学界，2022-12
8. 《D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤》，健康界，2022-12
9. 《国产抗癌药JAB-21822向最难攻克的KRAS靶点宣战！》，健康界，2022-6
10. 《获批突破性疗法！国产KRAS肺癌新药JAB-21822突围！》，健康界，2022-12
11. 《2022 AACR | ORR达57%，KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相！》，医脉通，2022-4
12. 《非小细胞肺癌KRAS G12C抑制剂GDC-6036客观缓解率53%》，全球肿瘤医生，2022-8
13. 《信达/劲方KRAS G12C抑制剂拟突破性疗法，治疗非小细胞肺癌》，医药魔方，2022-12
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