非酒精性脂肪性肝炎是一种慢性炎症性疾病，可进一步发展为肝硬化和HCC。然而，这一过程的关键分子机制尚未阐明。
2023年4月9日，安徽医科大学/南京医科大学孙倍成团队在Journal of Hepatology（If=30）在线发表了题为“A TNF/Miz1-positive feedback loop inhibits mitophagy in hepatocytes and propagates nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究发现在人类NASH中，Miz1的含量在肝细胞中减少。Miz1被证明与过氧化物还蛋白6 (PRDX6)结合，在细胞质中能阻止PRDX6在Cys431位点与线粒体Parkin相互作用，促进Parkin介导的线粒体自噬。该研究结果表明，在NASH肝脏中肝细胞Miz1的缺失会导致PRDX6抑制线粒体自噬，肝细胞中功能失调的线粒体增加，以及肝巨噬细胞产生促炎细胞因子，包括TNF。
至关重要的是，TNF产生的增加将导致肝细胞Miz1通过E3泛素化过程进一步减少。这产生了TNF介导的肝细胞Miz1降解的正反馈环，导致PRDX6进一步抑制肝细胞线粒体自噬，而这一过程又将伴随着功能失调的肝细胞线粒体的积累和巨噬细胞TNF产生的增加。总而言之，该研究发现巨噬细胞TNF介导的肝细胞Miz1降解存在正反馈环路，导致PRDX6抑制肝细胞线粒体自噬，线粒体损伤加重，巨噬细胞TNF产生增加等结果。该研究结果证明中断这种正反馈循环可以抑制NASH的进展。
在大多数国家，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的最常见原因，其病变过程是从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)再发展到纤维化。单纯性脂肪变性是可逆的阶段，它是因为脂肪生成和循环脂肪酸的摄取以及膳食脂肪酸等因素发展而来的。NASH被认为是一种不可逆的状态，除非进行特定的治疗，它具有简单的脂肪变性的特征，但也有巨噬细胞浸润增加，肝细胞应激和肿胀等特征。NASH是一种典型的慢性炎症，经常发展为肝纤维化。许多细胞过程已被确定在NASH进展中起重要作用，包括功能失调的线粒体、ROS和无菌炎症。然而，人们对这些细胞事件的分子驱动因素以及NASH的不可逆机制缺乏了解，导致NASH的靶向分子治疗缺乏。在实验模型和人类NASH中，已经确定了广泛的肝细胞线粒体异常，包括代谢灵活性降低和活性氧(ROS)增加。线粒体自噬是一种选择性的靶向受损或过量的线粒体的自噬形式，对维持健康的线粒体库至关重要。在许多动物细胞类型中，线粒体自噬受Parkin和PTEN诱导的的激酶蛋白1 (PINK1)调控，并在许多生理和病理过程中发挥重要作用，如先天免疫、衰老、癌症、神经退行性疾病和组织损伤。在NASH中，线粒体功能障碍的增加与线粒体自噬的减少有关，进一步实验验证了线粒体自噬减少会恶化NASH。线粒体自噬减少的另一个后果是ROS的发展和NLRP3炎症小体的激活，它们能增加促炎因子的分泌，进而激活浸润的单核细胞来源的巨噬细胞和提升关键促炎细胞因子的产生，包括TNF和IL-1。
肝细胞Miz1降解促进NASH发展的机理示意图（图源自Journal of Hepatology ）锌指转录因子Miz1有一个N端痘病毒和锌指(POZ)结构域，这对其转录活性至关重要，在c端有13个锌指其核功能可调节细胞增殖、分化、细胞周期、细胞凋亡和自噬等病理过程。然而，Miz1不仅在细胞核中起作用，而且在细胞质中也起作用，并已被证明可以干扰Ubc13与TRAF2的RING结构域的结合，并抑制TRAF2的E3连接酶活性，从而解释了它在肿瘤坏死因子(TNF)--JNK信号通路的时间控制中的作用。虽然Miz1在炎症中的作用是明确的，但它在NASH中的作用仍然未知。该研究发现了Miz1是通过促进线粒体自噬来抑制NASH进展的。在肝细胞中，胞质Miz1在这一转变过程中被TNF 诱导的多泛素化降解。Miz1蛋白的减少导致PRDX6通过与Parkin- cys431相互作用转位到MOM，从而阻断Parkin自双素化，从而抑制Parkin介导的线粒体自噬。线粒体自噬的抑制导致炎性小体/促炎性细胞因子轴的激活增加，从而导致巨噬细胞激活和炎症细胞因子(包括TNF)的产生增加。至关重要的是，巨噬细胞产生TNF通过多泛素化和降解进一步减少肝细胞Miz1，从而导致肝细胞线粒体自噬进一步减少。因此，它产生了一个正反馈循环，推动NASH进展，这可以解释为什么NASH是一个不可逆的条件。了解Miz1在NASH进展中的作用，有助于深入了解NASH的发病机制，并在制定治疗干预措施时予以考虑。
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