药物研发进展
1.和黄医药呋喹替尼联合疗法拟纳入突破性疗法，治疗内膜癌
7月10日，CDE网站显示，和黄医药的呋喹替尼胶囊拟纳入突破性疗法，联合信迪利单抗注射液用于既往至少一线含铂治疗失败的pMMR晚期内膜癌患者。呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服VEGFR 1/2/3抑制剂，在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。2018年9月，呋喹替尼（商品名：爱优特）首次获国家药监局批准上市，用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的患者。呋喹替尼自2020年1月起获纳入中国国家医保药品目录。2023年4月，呋喹替尼胶囊新适应症上市申请获国家药监局受理，联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。2023年5月，呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请获FDA受理, 并被授予优先审评资格。PDUFA日期为2023年11月30日。该上市申请包含了FRESCO‑2 III期研究以及FRESCO中国III期研究的结果。FRESCO‑2研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的III期国际多中心临床试验（MRCT），旨在探索呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗经治转移性结直肠癌患者。结果显示，FRESCO‑2研究达到了主要终点及关键次要终点，呋喹替尼治疗在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面均达到具有统计学意义和临床意义的显著改善。
2.康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗2期研究数据在国际期刊发表
7月10日，康宁杰瑞宣布，PD-L1/CTLA-4双抗KN046单药治疗晚期非小细胞肺癌的2期临床研究结果，在线发表于国际肿瘤领域知名期刊European Journal of Cancer（EJC）。数据显示，KN046 3mg/kg和5mg/kg治疗既往铂类化疗失败或不耐受的鳞状和非鳞状晚期非小细胞肺癌患者，具有良好的疗效和安全性。研究为KN046在非小细胞肺癌中的继续开发提供了更多决策依据。KN046是康宁杰瑞研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg细胞。目前，该产品在澳大利亚、美国和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示患者获得生存获益的优势。其中，KN046联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的3期临床研究中期分析成功达到预设无进展生存期（PFS）终点。此次在EJC发表的是一项开放、多中心、多队列、单臂2期临床研究（KN046-201），旨在评估KN046单药在非小细胞肺癌中的疗效、安全性和耐受性。队列A和队列B入组既往接受过一线含铂化疗治疗失败且未接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，入组的患者通过静脉滴注分别接受KN046 3mg/kg（队列A）和5mg/kg（队列B）每两周一次（Q2W）治疗。主要终点是盲态独立中心（BICR）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。在3mg/kg和5mg/kg组中，BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为13.3%和14.7%。中位无进展生存期（PFS）分别为3.68和3.68个月，总生存期（OS）分别为19.70和13.04个月。
3.头对头司美格鲁肽！甘李药业启动GLP-1R激动剂降糖II期临床
7月10日，甘李药业在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项II期临床试验，旨在评估GZR18对比司美格鲁肽（诺和泰）治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。该研究拟纳入225例体重指数（BMI）≥18.5kg/m2、糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%且≤11%、空腹血浆葡萄糖（FPG）<15mmol/L的成人2型糖尿病患者。研究的主要终点为第24周HbA1c相比于基线的变化。GZR18是甘李药业开发的一款注射频率为每周1次的GLP-1R激动剂。司美格鲁肽是一款人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，最初的首选适应症为2型糖尿病。近年来因其展现出的减肥能力，备受资本市场追捧。GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时，它还能够能起到延缓胃排空和抑制食欲的作用，是治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。2021年10月22日，GZR18首次获国家药监局批准开展临床试验。2023年6月，GZR18推进至II期临床阶段。
4.总缓解率达84.4%，NEJM发布礼来非共价BTK抑制剂的积极临床数据
日前，礼来（Eli Lilly and Company）旗下的Loxo Oncology宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了其非共价选择性布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib的1/2期试验BRUIN的详细结果。该试验评估了pirtobrutinib在以前接受过BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）成年患者中的临床疗效和安全性。Pirtobrutinib是一种具有高度选择性的非共价（可逆）BTK酶抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起着关键作用，这一信号通路对于B细胞的发育、激活和存活至关重要。值得注意的是，BTK是在包括CLL在内的多种B细胞白血病和淋巴瘤中经过验证的重要分子靶点。Pirtobrutinib被设计用于可逆地结合BTK，从而在任何BTK酶的周转率下，都能提供持续的高靶标覆盖率，甚至在携带C481位点的获得性耐药突变的情况下，依然能保持活性。2023年1月27日，pirtobrutinib获FDA加速批准，用以治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这些患者经过包含BTK抑制剂在内，至少2线的系统性疗法治疗。此次NEJM发表的文章提供了pirtobrutinib临床研究的更多细节，pirtobrutinib在所有接受过至少一剂治疗的CLL/SLL患者（n=317）中显示出良好的安全性。
5.具有完全穿透血脑屏障潜力！迪哲医药发表HER2 TKI最新研究数据
7月9日，迪哲医药研发的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）DZD1516的临床前和1期临床研究成果发表于国际权威期刊Breast Cancer Research。研究结果证实，DZD1516针对HER2阳性晚期乳腺癌具有高选择性，可完全穿透血脑屏障；在最大耐受剂量（250 mg每日两次）以内，该产品安全性和耐受性良好。乳腺癌是全球最常见的癌症之一，其中约15%~30%为HER2阳性乳腺癌，而高达50%的HER2阳性乳腺癌患者在治疗病程中会发生脑转移，且预后极差。目前已获批抗体、抗体偶联药物（ADC）及TKI对血脑屏障的渗透性均不理想。针对这一巨大的未满足临床需求，迪哲医药基于公司肿瘤中枢神经系统（CNS）转移研究平台设计并开发了DZD1516。DZD1516是一款口服、高效、可逆且可完全穿透血脑屏障的高选择性HER2 TKI。凭借良好安全性、耐受性，以及较好的血脑屏障渗透能力。临床前研究显示，DZD1516相较野生型表皮生长因子受体（EGFR）有300倍以上的高选择性。该产品单药抗肿瘤活性显著，联合HER2 ADC产品恩美曲妥珠单抗或德曲妥珠单抗显示出协同抗肿瘤作用，相较任一单药疗效更佳。DZD1516具有良好的药代动力学特性，随着剂量升高血浆暴露量呈剂量依赖性增高，同时更显著抑制pHER2活性。国际多中心1期临床最新研究研究结果显示，DZD1516在25mg-250mg每日两次给药剂量范围内表现出良好的安全性和耐受性，未报告抑制野生型EGFR的相关不良事件。在脑转移患者中，DZD1516的Kpuu,CSF（脑嵴液与血浆中游离药物浓度的比值）为2.1，证实其能够完全穿透血脑屏障。
6.智康弘义新一代ADC启动中国1期临床试验
7月10日，智康弘义宣布该公司开发的新一代靶向CDH3的抗体偶联药物（研发代号：BC3195）已于日前在广东省人民医院完成1期临床试验中国首例受试者给药。该研究于2023年6月中下旬在广东省人民医院举行临床启动会，由广东省人民医院吴一龙教授担任本项研究的主要研究者（Leading PI）。根据智康弘义新闻稿，目前BC3195已在中国和美国获批临床，该公司将采用中美同步临床的方式加快推动该项目临床研究及公司国际化进程。CDH3属于钙离子依赖的细胞粘附蛋白家族，在人类正常组织中低表达且局限于大多数分层上皮的基底增殖细胞层，主要功能是介导细胞间的粘附，调节细胞增殖、分化、迁移和死亡，且在细胞粘附和维持细胞形态方面发挥关键作用。因此，CDH3信号通路扰乱、表达改变可能预示着肿瘤生成和进展。CDH3在多种恶性肿瘤中高表达，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、巢癌、结直肠癌和胰腺癌等，并且与不良预后相关。研究显示，阻断CDH3调节通路可以有效抑制肿瘤生长和扩散。CDH3在正常组织中低表达而在恶性实体肿瘤中高表达的特点，使其成为理想的、具有高度潜力的可针对多种恶性实体肿瘤的抗体偶联药物（ADC）靶点。BC3195是智康弘义开发的新一代靶向CDH3的抗体偶联药物，该候选药采用与CDH3蛋白具有较高亲和力并展现出良好内吞活性的抗体，同时采用经临床验证、具有“旁观者效应”的连接子和有效载荷vc-MMAE，以提高临床开发的可靠性。在临床前研究中，BC3195已表现出良好的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。本次完成首例受试者给药的是一项1a/1b期、开放、首次人体剂量递增和剂量扩展的临床研究，旨在局部晚期或转移性实体瘤患者中评估BC3195的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步有效性。
7.本导基因CRISPR抗病毒基因编辑疗法在美国获批临床
7月10日，本导基因宣布其提交的BD111注射液临床试验申请获得美国FDA批准。这是一款CRISPR抗病毒基因编辑药物，拟开发的适应症为Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎。单纯疱疹病毒（HSV-1）是引起多种疾病的重要病原，比如口腔疱疹、疱疹、角膜炎和脑膜炎等，甚至帕金森病等神经系统疾病也被认为与其有关。由于HSV-1潜伏感染的特点，通常这些疾病容易反复发作且无法根治。HSV-1感染角膜炎导致病毒性角膜炎，多次发作后角膜混浊逐渐加重，可导致角膜瘢痕形成、新生血管化、角膜穿孔等，是临床上较为常见的致盲眼病之一。BD111为一款体内基因编辑眼用注射液，利用本导基因原创性的新型基因治疗载体——类病毒体（VLP）转导CRISPR基因编辑工具直接靶向切割HSV-1的基因组，达到降低甚至清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。BD111已于2022年6月获得了FDA授予的孤儿药资格。根据本导基因公开资料，BD111药物的特点为：1）递送Cas9 mRNA，基因编辑酶在体内停留时间短，可以有效降低免疫反应和基因编辑脱靶风险；2）仅需切割病毒基因组，不需要改变任何人的基因，临床前和研究者发起的临床研究（IIT）均未检测到对动物或人体基因组的脱靶效应。本导基因首席执行官（CEO）徐芳女士表示，BD111在美国获批临床是公司中美双报策略下的重要里程碑，是本导基因产品出海的第一步，接下来他们会尽快推进各项工作，期待早日造福病人。
行业资讯
超27亿美元！强生引进纳米药物NBTXR3
7月10日，Nanobiotix公司宣布，已与强生达成合作，授予后者共同开发和商业化NBTXR3的全球许可权益。根据协议条款，Nanobiotix将保持对NBTXR3治疗头颈鳞状细胞癌的III期NANORAY-312研究和所有其他目前正在进行的研究以及NBTXR3制造、临床供应和初始商业供应的运营控制。强生将全面负责评估NBTXR3在肺癌三期患者中的初步II期研究，并将有权控制目前由Nanobiotix领导的研究。Nanobiotix将获得6000万美元的现金和运营支持、3000万美元股权投资、高达18亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，以及基于产品销售额的两位数版税。此外，强生还有权自行决定开发5个新的适应症，潜在里程金高达6.5亿美元，和Nanobiotix联合开发的适应症每个潜在里程金高达2.2亿美元。NBTXR3是一款新型的，潜在首创性抗肿瘤药物，由功能化二氧化铪（HfO2）纳米颗粒组成，经由一次性瘤内注射给药并通过放射疗法激活。候选产品的物理作用机制（MoA）旨在通过放疗激活，诱导被注射肿瘤内大量的肿瘤细胞死亡，随后触发适应性免疫反应和长期的抗癌记忆。得益于该物理作用机制，Nanobiotix相信NBTXR3可以被扩展到任何可以通过放疗治疗的实体肿瘤和任何联合治疗方案中，特别是与免疫检查点抑制剂联合。2020年2月，美国FDA已经授予放疗激活的NBTXR3用于评估NANORAY-312试验患者疗效的快速审批通道。
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