针对慢性乙型肝炎的免疫疗法，近期的一项临床研究让我们看到了功能性治愈率超过40%的惊艳数据。
乙肝治疗性疫苗研发企业艾棣维欣生物发布公告，其合作单位复旦大学与浙江大学医学院附属第一医院感染病科、复旦大学华山医院感染科、上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科、四川大学华西医院感染性疾病中心、北京302医院国际肝病诊疗中心、北京大学第一医院感染疾病科、华中科技大学同济医学院附属协和医院感染性疾病科、山东大学齐鲁医院肝病科、西安交通大学第一附属医院感染性疾病科等多家临床研究单位在同行评议学术期刊 Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表了与公司乙肝治疗性疫苗ADV311项目有关的研究者发起的临床试验（IIT）的论文【1】。
研究结果显示，免疫调节联合抗病毒治疗方案有效地降低了HBsAg水平并提高了HBsAg清除率，在第48周的累积HBsAg清除率达41.1%，累积HBsAg血清学转换率达33.9%。
乙型肝炎的治疗以及市场需求
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。据 The Lancet Gastroenterology and Hepatology 期刊上的一篇综述报道，全球2022年估计有2.575亿人感染乙肝病毒，全球HBV的流行率为3.2%。而中国的HBV流行率为5.6%，HBsAg阳性人数达到7974.7万，其中慢性肝炎的患者据估计有2000万至3000万。乙肝是肝硬化及肝癌的最主要因素，呈现一种慢性肝炎、肝硬化、肝癌的三部曲发展趋势，全球每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌，中国乙型肝炎导致的肝病发病患者绝对数量占全球约30%，位居首位。
慢性乙型肝炎（CHB）是持续感染HBV引起的肝脏慢性炎症性疾病，有转氨酶升高及肝脏病理学表现，病情容易反复发作，其中大部分合并肝纤维化，甚至进一步发展为肝硬化、肝癌。HBV属特异性嗜肝DNA病毒，难以从体内彻底清除，目前很难实现临床治愈。
目前针对CHB的抗病毒治疗方案主要是以干扰素-和核苷（酸）类似物（NAs）为代表的药物治疗。
干扰素-：我国已批准聚乙二醇干扰素-和普通干扰素用于治疗CHB，前者仅需1周注射1次，其药代动力学和给药方案优于后者。
NAs：主要为拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（adefovir，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）。
核苷类药物在抑制乙肝病毒复制方面表现出比较理想的作用，可以激活抗原非特异性免疫，是目前较为理想和常用的药物，但对cccDNA抑制作用很小，很难实现完全清除病毒。在临床上，慢性乙型肝炎治愈包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称功能性治愈或免疫学治愈）。临床治愈是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。由于cccDNA的清除和打破宿主免疫耐受两大难题困扰着肝病学专家，成为了乙型肝炎彻底治愈的主要障碍。
而对实现乙肝临床治愈的药物远远未得到满足。据WHO统计，全球范围内，中国的肝炎占比最大——三分之一。
图：乙型肝炎全球发病、诊断及治疗（百分比）来源：药融云《慢性乙肝市场分析报告》
乙肝作为发病率最高的病毒性肝炎，仅有3%-5%的患者可通过目前疗法治愈，大部分患者则需要长期用药。另一方面，尽管跟踪数据显示预防性疫苗可以降低新增感染，却无法解决已感染庞大人群问题，因为慢性乙肝患者如病程控制不当，每年有2%～10%患者进展为肝硬化，其中每年3%-6%肝硬化患者则会进一步进展为肝癌，此类患者的平均生存期低于2年。因此控制慢性乙肝的病情进展非常重要。
有关数据显示，随着慢性乙肝诊断率不断提升，核苷（酸）类药物渗透率逐渐提高至发达国家水平及更多治疗乙型肝炎病毒的创新药物相继上市，我国乙型肝炎药物市场规模预计将大幅增长，2025年有望达到156.9亿元。
数据来源：中国乙型肝炎药物市场现状深度研究与投资战略调研报告（2023-2029年）
近年来长效干扰素联合核苷（酸）类（NA）药物的治疗方案近年愈发受到重视，也在市场格局中地位举足轻重，但要全面提升乙肝临床治愈率还需要更有效的治疗方法，目前，也有许多新型疗法不断涌现，大致分为两个方向：
一是直接抗病毒药物，如靶向病毒进入的抗体药物GC1102和VIR-3434、抑制病毒转录的药物bepirovirsen和IONIS-HBVLRx、靶向核心蛋白的药物、靶向乙型肝炎病毒聚合酶的药物、靶向HBsAg释放的药物、消除肝细胞核内的cccDNA的药物。
二是间接抗病毒药物，激活人体免疫，针对先天性和适应性免疫系统，以广泛增强细胞防御并促进HBV适应性免疫应答，从而达到清除病毒的目的。比如，先天免疫激动剂GS-9620、RO7020531、RG7795、JNJ-4964和GS-9688，刺激和恢复适应性免疫的药物如envafolimab（ASC22），另外就是新型治疗性疫苗。
罗氏、Assembly等跨国药企以及不少国内药企都在围绕这两条路来开发新型乙肝疗法。比如歌礼制药引进了康宁杰瑞的恩沃利单抗，这是全球第一个用于慢性乙肝治疗的PD-L1单抗。近期，齐鲁制药、东阳光、恒瑞医药、科伦药业等企业也在HBV衣壳抑制剂方面有所布局。国内腾盛博药、艾棣维欣等多个乙肝治疗性疫苗在研。
乙肝治疗性疫苗临床数据
根据艾棣维欣乙肝治疗性疫苗ADV311相关的研究者发起的临床试验（IIT）的论文披露，临床研究在中国的9个临床中心入组了310名乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性、年龄在18至65岁之间的慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者，且经NA（Nucleos(t)ide analog）治疗后HBV DNA低于检测下限和HBeAg血清学转换 > 1年。入组患者被随机平均分配至三个组：1）TDF单药组（对照组），2）TDF+PEG IFN-2b组（干扰素组）和3）TDF + PEGIFN-2b + GM-CSF + HBV疫苗治疗组（等效乙肝治疗性疫苗组）。随后，所有患者继续单独接受TDF治疗额外的24周。对入组患者定期进行检测并量化乙肝标志物、HBV DNA、其他病毒性肝炎标志物等其他血细胞、生化参数等相关临床指标。
图：患者入组情况
试验的主要终点是第48周时HBsAg清除（<0.05 IU/mL）和HBsAg血清转换（HBsAg水平<0.05 IU/mL和HBV表面抗体水平>10 IU/mL）患者的比例。次要终点是在第12、24、36、48、60和72周时，HBsAg较基线水平下降。结果显示，在第48周的累积HBsAg清除率分别为0.0%、28.3%和41.1%；三组的累积HBsAg血清转换率分别为0.0%、21.7%和33.9%。多因素回归分析显示，乙肝治疗性疫苗概念设计与HBsAg清除率（p=0.017）和血清转换（p=0.030）显著相关。
图：A累积HBsAg清除率；B累积HBsAg血清学转换率
该研究表明，与NA单药治疗相比，乙肝治疗性疫苗的免疫学设计可显著提高患者的HBsAg的清除率。论文指出，由于HBV病毒共价闭合环状DNA的持久存在，通过自发免疫清除或当前的治疗很少实现HBsAg清除。NAs药物主要通过抑制逆转录来抑制病毒复制，因其易于使用和耐受性好而被广泛使用。但需要长期甚至终身治疗，因其不具有免疫调节作用，治疗过程中存在低HBeAg血清转换率和阴转率及NA停药后的高复发率等弊端。本研究证明了对于NA经治的慢乙肝患者，采用免疫调节联合抗病毒治疗方案能有效降低HBsAg水平，提高HBsAg清除率。
ADV311是艾棣维欣针对慢性乙型肝炎开发的治疗性疫苗，艾棣维欣去年5月在预印本平台 medRxiv 上在线发表了由研究者发起的慢性乙型肝炎新型免疫疗法IIT临床数据【2】，研究针对标准抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应用乙肝治疗性疫苗ADV311作用机制等效版本接种，可以不同程度地清除血清中乙肝表面抗原。上述两项研究结果，为ADV311项目积累了积极的临床数据，并为推进该候选疫苗进入后续研发阶段奠定了基础。
实现乙型肝炎功能性治愈这条道路并不容易，但从目前的免疫疗法和临床试验结果上看，治疗性疫苗联合抗病毒治疗的方法已经展现出很好的效果，在药物开发方面具有光明的前景
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