礼来股价下跌，指向减肥药竞争另一维度
氨基观察 2023年12月13日 20:54 北京返回礼来吧>
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减肥药的迭代更新，是当前医药领域技术日新月异最好的诠释。
不仅减重记录不断被刷新，而且机制也持续推陈出新，为药企带来无限想象空间。
不过，减肥药的竞争仅仅局限于减重效果吗？答案是否定的。
停药反弹的速度和幅度，也是影响减肥药前景至关重要的因素。12月11日，因为减肥药Zepbound停药反弹更快、幅度更大的潜在担忧，礼来股价跌幅一度超过4%。
这或许意味着，减肥药效果之外的考核开始了。
/ 01 / 停药反弹超对手
引发礼来股价震荡的，是Zepbound停药反弹的问题。
发表在《美国医学会杂志》上的一项研究显示，服用Zepbound 36周后转而服用安慰剂的参与者，在随后的52周内体重平均反弹了14.8%；而继续使用Zepbound的参与者体重平均减轻了5.5%。
如果以最终结果来看，继续服用Zepbound的对照组体重平均减少了60磅，腰围减少了9英寸，而服用安慰剂的一组体重平均减少了22磅，腰围减少了3英寸多一点。
显然，Zepbound停药可能会导致“减掉的体重大幅反弹”。对于GLP-1来说，停药反弹早已经是公开的事实。
这是因为，药物可以“即插即用”地影响患者的食欲和进食量，但并不能从根本上解决新陈代谢的病理，不可能像重启电脑那样刷新患者的身体。
很多医生将肥胖症视为一种慢性疾病，并将其类比于高血压：服用降压药物可以迅速有效地降低血压，但如果停止服用药物，患者的血压仍然会升至非正常的水平。
只是，Zepbound的停药反弹速度和幅度，似乎远远超过竞争对手。
在Semaglutide的STEP 4戒断试验中，其中接受Semaglutide治疗20周后，部分参与者改用安慰剂，部分受试者则继续使用Semaglutide
结果显示，继续使用Semaglutide组的受试者，从第20周到第68周的估计平均体重变化为-7.9%，而使用安慰剂的受试者为+6.9%。
这，也由此引发了市场的担忧。
/ 02 / 效益与成本的考量
对于减肥药来说，效益与成本至关紧要。
最近对美国医生进行的一项 FirstWord民意调查发现，超过80%的人会选择Zepbound 而不是Semaglutide，几乎相同比例的人认为其疗效更高且成本更低。
的确，从现实世纪的数据来看，服用Zepbound的患者除了实现更快的减肥，体重减轻15%的可能性是Semaglutide的3倍。
而如今来看，超长的用药周期，成为了Zepbound的弊端。因为，停药更快速的反弹，意味着药不能停的概率更大。而这，需要有人一直买单。
如果每个人都被无限期地覆盖，付款方所面临的成本将是天文数字。尤其是在肥胖大国美国，大约42%的成年人患有肥胖症。
至少，超长的用药周期是保险机构和财政所不能接受的。对于医疗健康保险如何覆盖这些昂贵的减肥药物，英国卫生成本评估目前给出的建议是：
保险覆盖两年，之后由患者自掏腰包。
在这种背景下，选择Semaglutide的患者会多于Zepbound。当然，上述对比只是非严格研究下的一个参考，谁反弹更厉害还需要后续更多研究来论证。
但这也释放出一个很明确的信号：减肥药的争斗，除了在前期的减肥效果和速度方面需要做的更好，在后期的反弹方面也要更胜一筹。
美国食品和药物管理局(FDA)在2023年批准的新药数量比2022年增加了近50%，使其恢复到了以往通常水平附近。分析师和投资者们认为，新药批准增加有望使得生物医药技术公司的投资增加，对相关概念股也是一大利好。
就在周二，美股医药保健概念股集体走强，因FDA将会在今年4月对莫德纳的成人RSV疫苗做出是否批准上市的决定，资产管理机构Oppenheimer将莫德纳的评级上调为“好于大市”。
据悉，去年FDA批准了55种创新药物，高于2022年的37种和2021年的51种。而历史数据显示，FDA通常每年批准约45-50种新药，并在2018年达到59种的峰值。
去年获批的最受关注的药物中，包含礼来公司的肥胖症药物Zepbound，以及卫材和百健的阿尔茨海默氏症治疗药物Leqembi。减肥药物的火爆推动了生产商诺和诺德和礼来的股价均创下了历史新高。
因为创新的发散性与不确定性，纯粹的创新药研发世界里，技术终会前进、垄断不可能永远持续。 市场始终在等待着新技术的积累与爆发，等待着“药王”权力的更迭。 但在减肥药领域，这一局面或许会被彻底改写。
在GLP-1领域，礼来与诺和诺德这两大“药王”你来我往，互相开展了头对头临床，希望用实力说话，抢夺对方的地盘。 这场减肥药权力的战争，正从GLP-1向其它领域蔓延开来，甚至“药王”不再亲自下场，而是开始由双方各自的合作伙伴发起进攻。去年以来，不管是礼来还是诺德诺德，均以“投资者”的身份，到处网罗更新机制的潜力减肥药物。
一场决定未来形态的减肥战争一触即发，而战事的攻守之道，可能会始终攥在礼来、诺和诺德手中。 / 01 / 诺和诺德的持续进击 在减肥药领域，诺德诺德已经化身“减肥药捕猎者”，全面撒网，布局领域不断延伸。 去年，诺和诺德以收购的方式，将Inversago和Embark Biotech收购，完成了减肥药布局的扩充。
Inversago的核心管线，是一款口服CB1反向激动剂INV-202。该药物在代谢和食欲调节中发挥重要作用，因此INV-202在减重、糖尿病肾病的代谢疾病领域均有治疗潜力。 而Embark Biotech正在研究一种肥胖症的小分子“能量消耗激活剂”，不仅具有与GLP-1相似的抑制食欲的效果，还可以增加胰岛素的敏感性，加强能量的消耗。 而今年1月3日，诺德诺德又与Omega Therapeutics达成了战略合作协议，预示着诺和诺德在减肥药领域的布局更进一步。 一方面，从机制来看，诺和诺德与Omega的合作更加前沿。
当前，大部分减肥药物均建立在食欲调节层面，而增加能量消耗的新方法却不多。诺和诺德此次与Omega的合作志在于此。Omega是一家专门研究可编程表观基因组mRNA药物的企业，双方更希望从“基因”角度，找到能够增加能量代谢的新方法。
另一方面，从合作方式来看，诺和诺德也更有“撒网”的意思。 此次双方的合作，诺和诺德以“报销临床费用”加“里程碑款”的形式进行。即前期Omega先推进项目的研发，费用可以找诺和诺德报销。若临床前数据显示出潜力，诺和诺德将会通过里程碑款等形式给予后者更多回报，最高总额超过5亿美元。
在当前的资本寒冬，诺和诺德此举更有示范作用的意义，能够激励更多弹药有限的biotech奔向其怀抱。 / 02 / 礼来盟友的不断扩充 在诺和诺德更加开放的同时，礼来也正在加速招揽盟友。 在去年第三季度的电话会议上，礼来首席科学和医学官Dan Skovronsky博士就明确表示了，巩固其围绕GLP-1建立起来的领先地位的观点。 而保证这一目标的实现，就是合作共赢。礼来表示，会看重每一个想法，直到得到数据证明或证伪。
礼来的开放心态，也在不久前与专注于动物基因组学的Fauna Bio的合作中，得到了充分证明。 Fauna Bio看起来有些另类，公司的核心Convergence™ AI 平台，主要分析从冬眠生物学（和其他极端适应）的保护性适应中收集的数据，以确定适合人类的药物靶点。
比如，该公司大力研究的十三条纹地松鼠，就是一个针对减肥药的优秀参照物。十三条纹地松鼠在冬眠状态的代谢速率只有正常状态的1-3%，但在苏醒的时候，代谢速率可以在1个小时内增加235倍。 如果能够将该基因复刻到人类身上，无疑具有极佳的想象力。毕竟，一旦拥有了如此高的代谢速率，减肥再也不需要迈开腿、管住嘴。
虽然Fauna Bio的设想还处于非常前沿的阶段，但礼来却不“嫌弃”，相反，礼来还选择以股权投资的方式，支持Fauna Bio的发展，后续若研究顺利也将给予后者丰厚的里程碑款。 当然，这也并非礼来第一次扩充减肥管线。去年，礼来以19.25亿美元的价格，收购非上市公司Versanis。 Versanis的核心管线，是拮抗激活素2型受体A/B的（ACVR2A/B）单抗Bimagrumab，该药物通过阻断脂肪细胞中的ActRII信号传导，来促进脂肪的代谢；与此同时，Bimagrumab还有一大作用，增肌。 既能减肥，又能增肌，Bimagrumab可以说是减肥药的强力补充。也正因此，礼来以收购的方式，将Versanis拿下。
可以看到，除了在GLP-1领域开展头对头临床，礼来、诺和诺德正在不断扩大减肥药的战场。 / 03 / 减肥药的“两极争霸” 随着礼来、诺和诺德的持续进击，在减肥药领域，留给其他巨头崛起的机会无疑越来越渺茫。 实际上，这两家企业一直在“互卷”，临床规模越做越大，不断提升“隐形门槛“。比如，礼来的减肥药大三期临床，规模已经达到1.5万人。 这也不难理解，慢性病患者规模大的同时，异质性也较大。 异质性指的是疾病的发病机制复杂，即便是相同的疾病的发病机制却可能并不相同。阿尔茨海默症最为典型，其诱发因素多达30多种，如年龄、遗传因素、脑部缺血缺氧、脑损伤等等。
面对这些异质性，只有当临床试验中纳入的样本量足够大时，才更可能保证各种类型的患者都会被纳入研究中，临床结果也就越可信。也就是统计学中的“大数原则”。 但这也意味着，后来者要想脱颖而出，需要在临床规模层面，逐步与头部企业靠近。如果你想要做同一个适应症的临床试验，需要什么资源？ 首先，很多钱和资源。 大规模临床试验，就是一个庞大的“吞金兽”。有钱还不是万能的，因为大型临床试验，不仅需要“买”大量的病人，更需要大量的优质的医生、研究员、牵头专家，而这些核心资源都是稀缺的。 其次，极强的随访能力。
慢性病临床试验，不仅规模大，还需要长时间跟踪患者，持续不断对这些患者进行随访、数据分析，如何减少患者在临床试验的脱落，如何保证临床试验的可持续性，同样是不小的挑战。 对于后来者来说，这些都是极大的挑战。与此同时，礼来、诺和诺德还通过“头对头”较量，不断挤压竞争对手的生存空间。减肥药的性能竞赛，正在成为常态，继续提高减重药物的门槛。
如今，随着这两家企业加大对新机制减重药物的网罗，这场战争愈发走向两极争霸，整个减肥赛道的竞争强度，更是早已不可同日而语。所有入局者，都必须全力以赴。
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