MASH研发,40年无新药获批,大到辉瑞、吉利徳,小到Intercept、Genfit,“先烈”无数。当有望成为首个上市产品的审评结果月底揭晓,无论“撞线”与否,都将点燃一场MNC间混战的烽火。

撰文| Erin 石若萧

编辑| 彡氜 Erin

近期,生物技术公司Akero发布最新代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)新药临床数据,股价大涨60%;同时,有望最先“撞线”MASH的产品(由Madrigal研发)resmetirom也将在本月迎来审评最后日期。

2024年第一个爆发的黄金领域就此诞生。

如果翻开他们的履历会发现,“大药”领域最终的结局都不是仅有Biotech单兵作战,Akero“背靠”安进,Madrigal脱胎于罗氏,另一家明星公司Zealand早早被BI预定,Viking也“期待”被大药企收购。此外,礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将,开辟了新战场。

MASH新药未到,大公司却已瓜分完领地。不出意外,MASH这片40年无新药获批的“无人之境”已成大家竞赛的新战场。也许,本月resmetirom的“撞线”结果将点燃第一场战役的烽火。

安进“背书“,辉瑞投资的MASH明星

40年没有新药上市,吉利德、辉瑞等MNC也曾在此碰壁,一系列标签让MASH新药的开发仿佛与制药界隔开了一条难以逾越的鸿沟。重重关卡下,也有诸多生物技术公司在研发之路上被迫“死亡”。但Akero Therapeutics不仅穿越了“死亡周期”,还跑在了行业前列,仅靠Efruxifermin这一款产品便撑起17亿美元(约122亿人民币)的估值。

与其将Akero看作一家生物技术公司,不如将其视作专为开发Efruxifermin这款产品而诞生。Efruxifermin能够在MASH屡战屡败的新药研发史中没有致命性失败,靶向FGF21的作用机制是一方面,Akero的投入、专为其打造的团队,甚至是其“幕后大佬”安进的背景都是另一面的加分项。

2017年初,风投机构Apple Tree Partners(ATP)和深耕代谢领域数十年的科学家Tim Rolph共同创立了Pippin Pharmaceuticals(Akero前身),并由ATP合伙人之一Jonathan Young担任联合创始人兼首席运营官,但当时仅仅确定了代谢和心血管这一方向,并没有任何的技术与产品。

彼时,被证实在代谢领域有极大开发潜力的FGF21机制产品也被安进开发到了临床初期阶段。

然而新药开发九死一生,数十年无新药诞生的MASH领域更是如此。Pippin需要首发产品,押注诸多新机制的安进也需要风险分担。

或许是命运使然,2018年6月,Pippin从安进获得了当时还在开发早期的FGF21类似物AMG876(AKR-001,Efruxifermin),同时该公司也正式更名为Akero Therapeutics。

值得注意的是,引进产品的当月,Akero就获得了Apple Tree Partners(ATP)、Atlas Venture、venBio Partners、Versant Ventures 四家专注在生命科学领域的投资机构领投的6500万美元A轮融资。这一融资似乎说明了Akero的早有打算。

同年12月,Akero再次凭此拿到了数千万美元的B轮融资,ATP和Atlas同样参与其中,还获得了Janus Henderson Investors、Redmile Group、BVF Partners等十余家国外知名投资机构的青睐。

有意思的是,为了引进AKR-001,Akero除了付给安500万美元的预付款外,还两次分给安进股份,两次累计占公司已发行股份总数高达10%。

一系列动作,展示了MASH领域以Akero和安进为代表的开发者们的艰难和犹豫。正如Akero的目标也是既要保证AKR-001开发能得到更聚焦的资源,又不能承担完全的开发风险。

有安进“背书”,加上一众投资机构加持,Akero为AKR-001招揽到了高配版的开发团队。

科学家创始人Tim Rolph在Akero担任首席科学官,他曾就职于辉瑞,同样负责曾辉瑞的FGF21项目和代谢领域的开发。临床研究和医疗事务副总裁Reshma Shringarpure和原料药工艺开发副总裁Arindam Bose也都来自辉瑞。

此外,该公司的总裁兼首席执行官Andrew Cheng曾在吉利徳的临床开发职位任职近20年,而首席开发官Kitty Yale、商业战略高级副总裁Patrick Lamy、开发运营副总裁Brittany de Temple也都来自吉利徳这家在MASH领域的早期探路者。

可以看到,Akero的高管团队组建也是从临床开发和CMC角度出发,聚焦AKR-001产品再开发的意图更加明显。

实际上,2018年Akero就与BI和Vetter Pharma达成合作,生产用于临床开发的原料药,并预计在该产品商业化后与这两家原料药供应商继续合作。这一合作让Akero聚焦资源开发AKR-001的目的更加明确。

当然,MASH新药研发之难,Efruxifermin的开发进程也并非一帆风顺。Akero公司在2019年进行了IPO,并募资1.058亿美元,在2020年再次募资2.164 亿美元,两笔总额超3亿美元的募资几乎全用于Efruxifermin的临床开发。此外,在2022年,Akero还获得了来自辉瑞的2500万美元股权投资以及来自知名机构Hercules Capital的1亿美元贷款。

然而,在2023年,IIb期SYMMETRY研究中期分析结果却显示第36周时,试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势,但不具有统计学意义。这次失败不仅被写入了“2023年十大临床失败案例”之中,还让Akero股价大跌76%,一朝触底,直接跌至刚上市时的水平。

不过,或许是对于自家产品机制的自信,也或是来自高配团队的底气,Akero公司不仅未被这次短暂的“失败”所打击,反而一鼓作气,于去年底启动了三期临床。终于,本次的96周最终数据显示出的超高响应率让市场重拾对Akero的信心,也让MASH新药开发在2024年再次成为业界关注的焦点。

有意思的是,如果浏览Akero的财报,行业中频频谈及的“降本增效”字眼几乎没有出现,也是近几年以来制药行业少有的0大规模裁员、0现金流风险、0剥离资产的生物技术公司。而支撑它能够还算顺利的一路走来的因素也很明确:背靠大公司;组建专业团队;专注研发,“轻资产”策略,至今仅有56名员工;十年只聚焦一款产品开发。它也再次验证了“祛魅技术平台,聚焦核心产品”这一穿越周期策略的有效性。

MNC瓜分地盘

MASH疗法的开发相当艰巨。Intercept是失败者中最接近成功的一位,最终成为“先烈”。当时Intercept产品的Ⅱ期MASH数据曾一度让投资者追捧,股价上涨超过500%,然而却连续被FDA因使用替代终点、副作用风险太大等原因拒绝上市。在去年6月上市申请第二次遭拒后,Intercept决定停止MASH领域所有投资,并解雇了三分之一的员工,重新聚焦到了罕见病和感染性肝病领域。

失意者还有许多:2019年,吉利德遭遇三次临床失败,selonsertib 、firsocostat、cilofexor 纷纷折戟;诺华与Conatus公司合作开发的emricasan未能通过中期临床试验;2020年,Genfit宣布elafibranor治疗NASH的III期临床试验失败;2021年和2022年,辉瑞相继放弃了PF-06835919和danuglipron;去年,阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide……

无数的失败也阻挡不了科学的进步。随着大量迎难而上的后来者不断冲击,MASH终于再次迎来了曙光。本月,连续多个成果涌现,除了得到积极数据的Akero Therapeutics之外,目前进度最靠前的是Madrigal公司的resmetirom,PDUFA日期为2024年3月14日,若成功获批,resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。

有意思的是,目前MASH领域的主要玩家虽然表面上都是小公司,背后却多少都有MNC的影子,毕竟研发实在太难,要是没点实力,真的撑不住。

Akero Therapeutics的efruxifermin当初是从安进处引进,而Madrigal则和罗氏渊源颇深,创始人Rebecca Taub曾在罗氏的代谢研究小组承担领导职责。2008年,VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议,此后Taub离开罗氏,并从罗氏获得了该药物的许可,再将许可转让给了VIA Pharmaceuticals,经过多次权益变动后,Resmetirom才终于归属于Madrigal,并开始了临床Ⅰ期试验。

研发里的一波三折让Madrigal也有找“大树”的想法。有消息称,Taub其实早在Resmetirom的II期临床取得结果之时就有意将其出售,但因为价格不理想而不了了之。至今,Madrigal仍是 2023年十大潜在并购标的之一。

勃林格殷格翰(BI)是MASH领域的主要押注者之一,前者日前公布了与Zealand Pharma共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide的新II期数据,表明其对MASH形成了统计学意义的改善。基于结果,BI表示survodutide有望成为治疗MASH的潜在最佳药物。消息传出后,Zealand Pharma的股价上扬了25%。

不仅如此,年初,勃林格殷格翰还与瑞博生物达成了一笔总交易金额超20亿美元的合作,共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。

默沙东在多年前通过一笔收购获得了如今进度靠前的产品。2023年,在EASL年会上默沙东公布了其MK-6024(Efinopegdutide)的Ⅱa期结果:与GLP-1激动剂活性对照相比,其可显著减少患者肝脏脂肪,该组患者24周后的肝脏脂肪水平降低72.7%。Efinopegdutide来自于默沙东对于韩美制药的收购。

前不久因GLP-1药物二期临床数据优异,引发股价大涨的Viking Therapeutic同样也在MASH领域有所布局,其四款核心在研药物中的VK2809于2023年发布了IIb期临床(VOYAGE研究)积极顶线数据,显示治疗12周可以显著降低受试者肝脂肪含量,最高平均相对降幅达到51.7%。

不少业内人士分析,Viking Therapeutic最终的命运多半是被MNC收购。毕竟为了规避未来竞争,礼来与诺和诺德都存在收购动机,辉瑞等企业也有充足动力凭借收购实现“弯道超车”。事实上,就在GLP-1药物Ⅱ期临床数据公布前,礼来已提出以每股40至50美元的价格收购Viking,但后者认为报价远远不够,才决定公布数据,自抬身价。

此外,GLP-1“双姝”礼来与诺和诺德也都在努力突破MASH适应证,并且都表现出了相当的治疗潜力:上个月礼来公布的四季度财报中提到,替尔泊肽在治疗MASH的Ⅱ期试验中显示出了积极结果;诺和诺德方面则早在2016年就开始了司美格鲁肽针对MASH的临床试验,现在已经处于临床Ⅲ期,临床Ⅱ期数据显示最高剂量治疗组66.7%的患者症状得到消除。

可以预见,如今美国生物医药投资市场正在回暖,当“背靠”安进的Akero和早被BI预定的Zealand取得临床积极数据,而Madrigal一旦率先“撞线”,MASH领域的并购风暴将再度被点燃,溢价估值、独角兽被挖掘,2024年第一场创新药狂欢或将属于MASH。

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