即使三大核心产品接连遇挫，遭遇MNC“退货”，股价历经过山车，这家Biotech仍成功逆天改命，成为了时下最受欢迎的明星收购标的，其溢价程度甚至开到了60%。
撰文| 润屿
编辑| 芳晨
全球最受欢迎的Biotech变了。
非抗肿瘤创新药物正在崛起，心血管/代谢、自免两个领域的投融资项目数量及金额足够与抗肿瘤分庭抗礼，免疫疗法、神经领域等均成为了重点方向。悄然间，医药二级市场并购规则也在变化。带着精神分裂重磅新药的Karuna Therapeutics，已在去年12月被BMS以高达140亿美元的金额收购。紧接着，在另一大不容易研究的适应证——肌肉与心血管疾病上手握一款大药的Cytokinetics公司，继而成为了下一个百亿美元大并购标的。
10年前，股价正处于最低谷的Cytokinetics不敢想，10年后他会成为最受关注的明星收购目标。年初诺华要并购Cytokinetics一事传的沸沸扬扬，在诺华作出否认后，安进、强生和阿斯利康被传加入竞标。有意思的是，作为Cytokinetics最早的合作者，4年前安进悉数退回了后者的关键产品，原因在于临床不及预期。这波反转，始料未及。
扭转命运的关键，在于去年底，其新一代心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten在治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）的关键III期临床试验大获成功。Aficamten具有市场稀缺性，Cytokinetics预计能在美国有超50亿美元的潜在市场，一旦上市将成为同领域难得的重磅炸弹。消息一出，Cytokinetics股价立即涨超80%，市值也升至80多亿美元。
2014年4月30日至2024年3月22日收盘，Cytokinetics股价涨幅超1300%。2023年Aficamten在III期中的出色表现更是助其股价陡升。然而，如今广受追捧的盛景，是这家早于1997年成立的肌肉与心血管疾病领域“先驱”，历经九死一生后才换来的。
“先驱”的三次致命暴击
具有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖，曾颁给了生物医学界的一对好朋友——Ronald D. Vale和James A. Spudich教授，其实验室研究为开发治疗心脏病和癌症药物指明了方向。1997年，两人与另一位知名学者共同创立了Cytokinetics，次年正式开始运营。
头3年时间里，Cytokinetics就展示出极受投资者青睐的一面，顺利了完成A至C轮融资，到2003年时，Cytokinetics的融资已进行到了E轮。紧接着，Cytokinetics在纳斯达克上市。
成立前10年，Cytokinetics处于技术赛道探索的过程中，先研发了KSP抑制剂，又陆续选择几种心肌肌球蛋白激活剂进行开发，在肌肉领域开发上有扎实的技术基础，同时还建立了稳固的专利护城河。
第一个关键时间节点出现在2006年，安进与这家公司的合作更加为此后研发定了调。彼时，两者一拍即合，共同开发和商业化激活心肌的新型小分子疗法，其中包括Cytokinetics首创重磅心衰药——Omecamtiv Mecarbil。在当时，心衰药物研发频繁折戟，挑战难度颇大，MNC们都想成为第一个“吃螃蟹的人”。安进也对该产品投入了较大心力，后来又找到施维雅作为该产品的另一商业化伙伴。此外，另一家名为Royalty Pharma的上市公司在2017年也购买了该药在全球4.5%的特许权，并同意为其III期临床研究提供资助。从一开始，Omecamtiv Mecarbil便被市场寄予厚望。
而自2008年开始，Cytokinetics也正式作出了战略调整：聚焦在Omecamtiv Mecarbil等肌肉生物学产品上。
然而，Cytokinetics此后的研发却屡屡遭遇不顺，三大备受市场关注的药物接连折戟。
在渐冻症（ALS）上的两大产品研发均已终止。2017年，Cytokinetics骨骼肌快肌钙蛋白激动剂Tirasemtiv在III期实验中未能达到首要临床终点而宣告失败，公司股价应声下跌33%，当时Cytokinetics安抚市场：同领域还手握更具疗效的产品Reldesemtiv（与安斯泰来达成合作），接下来将集中全力开发。2019年，Reldesemtiv获得了FDA授予孤儿药称号。
但在关键II期临床未能达到主要终点后，安斯泰来中止了Reldesmtiv的研发。2023年，Cytokinetics再度宣布，由于Reldesemtiv未通过二次期中分析，将全面终止该药物治疗ALS的III期临床研究。超10年在ALS药物上的研投，一夜打了水漂。
这还不是最大的打击，与安进授权合作的重磅心衰药Omecamtiv Mecarbil，也在开发中出了问题。
2020年，Cytokinetics、安进和施维雅分别宣布，Omecamtiv Mecarbil临床III期试验达到了减少心血管死亡或心衰事件的主要终点，但未达到减少心血管死亡的次要终点。消息一出，安进股价微跌，原研方Cytokinetics却暴跌超40%。
临床数据大跌眼镜，安进不乐意了。同年，安进与Cytokinetics长达14年的合作终止，将Omecamtiv Mecarbil和另一款产品CK-136的全球权利退还给了Cytokinetics。Omecamtiv Mecarbil产品被安进退回后，箕星药业在2021年以最高4亿美元又将其引进。然而，2023年3月，Cytokinetics宣布FDA拒绝批准Omecamtiv Mecarbil新药申请，不确定性再次加大。
不过，与初创公司不同的是，Cytokinetics作为在难攻克疾病领域拥有技术和专利积累的先驱，其平台技术实力是颇受认可的，还能继续基于平台造出其他的王牌。此外，折戟的三款药物所在领域，多家MNC也都数次遇挫。即便与安进 “分手”，Cytokinetics仍旧提出了一项5年战略计划：到2025年，成为领先的肌肉生物学公司，管线资产中至少有2款药获监管批准，并组建起商业化能力。
看起来潦倒的先驱，似乎还“憋了个大的”。到底是什么？能帮助Cytokinetics实现反转，如期实现5年战略规划吗？从眼下来看，2025年验证期还未到，但那个帮助Cytokinetics扭转命运的机会，已经出现了。
仅用一招实现反转
2023年，除了Omecamtiv Mecarbil外，Cytokinetics的后期在研管线只剩下了候选药物Aficamten。有很多投资者认为，跳出ALS和心衰药两大艰难的研发领域，Cytokinetics可以活得更好，但能不能靠Aficamten快速反转，就看临床试验数据了。
身为肌肉生物学研发领域先驱的Cytokinetics，一直做到了较关键的一点，公司可以保证自身的所有核心产品，都持续吸引到知名投资机构或MNC投资，且市场都给予了较高预期。对于剩下的这款新一代心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten（CK-274），同样如此。
Aficamten的作用机制与Omecamtiv mecarbil完全相反，原理上是通过抑制肌球蛋白，来治疗最常见的遗传性心血管疾病——肥厚性心肌病（HCM）。
这款药物源于一项广泛的化学优化项目，该项目对治疗指数和药代动力学特性进行了细致的观察，这些特性有望转化为临床开发中的next-in-class潜力药物。同时，Aficamten旨在用来降低肥厚性心肌病（HCM）的高收缩性。在心脏功能的临床前模型中，无论是正常心脏功能模型还是小鼠HCM模型中，Aficamten都以可预测的剂量和剂量依赖性的方式降低了心脏收缩力，且后续I期和II期研究也都取得了较积极的结果。此前，FDA授予了Aficamten用于治疗症状oHCM药物认定的突破性治疗。
2020年7月，RTW Investments、箕星药业和Cytokinetics宣布达成战略融资合作，箕星就Aficamten在大中华区的研发和商业化与Cytokinetics签订独家许可协议，前者承诺支付预付款以及另外追加2亿美元的研发和商业化过程中所需要的里程碑付款。2022年，中国国家药监局也授予了Aficamten治疗oHCM药物认定的突破性治疗。
到了2023年底，Aficamten带来的一剂最强股价催化剂，终于将Cytokinetics推向了前所未有的关注高度。
Cytokinetics公布了Aficamten在治疗HCM患者关键III期临床试验SEQUOIA-HCM的积极顶线结果：与安慰剂相比，Aficamten治疗显著改善了运动能力，且安全性和耐受性良好，不良反应情况与安慰剂相当，达到了Cytokinetics的高度期望，有望成为医生和患者首选的心肌酶抑制剂。
2024年Q2，Cytokinetics计划完成Aficamten关键III期试验，并于今年Q3递交该产品在FDA的上市申请，在Q4向欧盟递交上市申请。
市场预测，Aficamten在美国的峰值年销售额可超30亿美元，在欧洲市场的销售额近20亿美元。而Cytokinetics随后给出的预期是，至少在美国，能有超50亿美元的潜在市场。
另外，行业媒体Evaluate Pharma也将Aficamten列入到2024年生物制药最具价值研发项目TOP10榜单中，与诺和诺德Cagrisema，礼来Orforglipron，福泰囊性纤维化产品Vanzacaftor等重磅药物同在一个阵营，且给到Aficamten的净现值高达46亿美元。
2024年JPM大会前夕，诺华与Cytokinetics正进行“深度谈判”一事备受关注，诺华随即在JPM大会上作出了否认，但此后安进、强生和阿斯利康似乎欲抢夺该并购标的，又引发广泛的猜测。
那么，Cytokinetics会不会如市场所猜那样，成为下一家百亿美元级大并购的主人公？
并不排除这一可能。Aficamten具备一定的市场稀缺性、较大的市场空间以及受认可的创新含金量，而Cytokinetics公司多年来累积起的平台技术实力，也早被市场认可。
此外，Cytokinetics也对外释放了考虑并购的信号，这离不开其对运营能力的考量。财报数据显示，截至2023年前三极度，Cytokinetics现金流为5.56亿美元，仅能支撑公司2年现金周转。而截至2023年年底，Cytokinetics的现金、现金等价物和投资总额为6.55亿美元。但2023年，Cytokinetics全年总营收1000万美元不到，同比降幅高达92%，全年净亏损额为5.26亿美元。
权衡之下，被抗风险能力强、资金雄厚且有意布局的大药企收入囊中，不失为加快Aficamten这一颇具产品价值得到验证，以及让自身生存下去的好路径。
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