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失眠已经成为困扰人们日常生活的睡眠障碍之一，虽然临床上已有不少行之有效的治疗失眠的药物，但其不良反应诸如药物依赖、各种日间功能损害相关的安全隐患仍是不可忽视的一个方面，探寻“理想”催眠药物是目前亟待解决的问题。然而失眠药物的研发仿佛进入了瓶颈期，特别是国内失眠治疗领域已有16年无新药上市，2023年年底，京新药业地达西尼胶囊的获批上市打破了这一困局，为失眠治疗带来了新的药物选择。
中国失眠药物治疗仍存困境亟需创新药物失眠的治疗包括心理治疗、药物治疗、物理治疗、中医治疗和综合治疗等内容，其中，心理和行为治疗是首选的失眠症治疗方法1，但由于其在临床实施过程中存在难度，往往导致效果不理想2。
药物治疗是临床应用最广泛的失眠治疗方法，如何选择适合患者的药物达到治疗预期、减少不良反应，是临床医生常面临的困惑。
目前用于治疗失眠的药物主要包括镇静催眠药、具有镇静作用的抗抑郁药和非典型抗精神病药。其中镇静催眠药又包含苯二氮䓬类药物（BZDs）、非苯二氮䓬类药物（NBZDs）、褪黑素受体激动剂、双食欲素受体拮抗剂等1, 3-5。
不同类型的药物对睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间及总睡眠时间等睡眠质量指标均有不同程度改善，获批适应症的情况也有所不同，因此，选择药物时应在病因治疗基础上，遵循个体化、按需给药的原则1。
此外，催眠药的安全性也是重要的考量维度，如耐药性问题、明显的副作用（如日间功能损害）、长期使用可能产生的依赖性、药物间相互作用等，这也影响患者的用药体验和治疗依从性的重要因素1。
目前我国用于失眠治疗的主流药物仍然是BZDs和non-BZDs，但它们会导致不同程度的日间功能损害3-5：
BZDs如阿普唑仑、地西泮等与认知障碍、车祸、跌倒和反弹性失眠等重大不良反应相关。
NBZDs如右佐匹克隆、唑吡坦等服用后存在次日的不良精神运动效应、认知症状、和日间思睡症状；且FDA曾发出黑框警告，需要警惕非苯二氮䓬类药物的复杂睡眠相关行为，如睡行、睡梦驾驶及其他活动。
因此，研发既能快速诱导睡眠、维持有效睡眠时间又能减少次日日间功能损害、长期应用无依赖或戒断症状的新型催眠药已经成为当前亟待解决的医学难题。但是，随着医学的进步和科技的发展，现有的失眠障碍药物已逐渐进入成熟阶段，市场上尚缺乏具有创新性和突破性的新药。
困境中前行：地达西尼首创独特机制满足中国失眠患者的未尽之需2023年11月29日国家药品监督管理局（NMPA）批准1类新药地达西尼上市，用于失眠的治疗6，打破了国内失眠领域16年无创新药上市的局面，为中国失眠治疗带来了新的药物选择，也为失眠障碍药物的研发提供了全新的思路和方向。
地达西尼的创新主要体现在改变了对GABAA受体的激动程度：
BZDs和NBZDs是GABAA受体完全激动剂，能够显著增加氯离子通道的打开频率和幅度7,8，引起更多氯离子内流，导致抑制性突触后电位的电位差更大9，从而引发睡眠中枢的深度抑制。这种更为强烈的抑制作用可能是导致患者日间功能损害的关键因素。
新型BZRAs-部分激动剂地达西尼对GABAA受体的激活作用更为温和9，这种“恰如其分”的激动作用既保障了夜间的睡眠效果，又保障了患者在次日觉醒后神经功能能够快速恢复，从而减少了对日间功能的不利影响。
在地达西尼的III期临床研究中10，地达西尼展示了其良好的临床获益——有效维持持生理睡眠（7h左右）的同时，不影响患者的日间功能：
疗效方面：多导睡眠图监测结果显示，与基线相比，接受地达西尼治疗的患者平均总睡眠时间延长了71.09分钟，比安慰剂延长了31.68分钟，且差异均达到了统计学意义。
图1. 多导睡眠图监测的平均总睡眠时间（min）
安全性方面：地达西尼连续用药14天后，失眠患者的日间功能各项评估（包括注意及记忆功能评价、日间嗜睡评估、疲劳程度评估、日间认知功能评估）未受影响；地达西尼基本不影响患者的注意和警觉，可改善疲劳，不导致嗜睡，基本无药物残留效应和撤药反跳症状。
不仅如此，地达西尼大部分由黄素单加氧酶（FMO）代谢9，与大多数临床药物经CYP450代谢不同，因此地达西尼与其他药物联用时药物间相互作用的风险较低。这一特点使得地达西尼成为需联合用药治疗的失眠患者或共病其他疾病患者的安全选择。
2024年3月25日地达西尼在国内正式商业供货，首批处方单在首都医科大学宣武医院河北医院（河北医科大学第一医院）和首都医科大学附属北京安定医院两家医院同步开出，这标志着该药正式进入国内临床应用，未来也将在中国累积更多临床经验。
图2. 首都医科大学宣武医院河北医院（河北医科大学第一医院）王玉平教授开出首张地达西尼处方
图3. 地达西尼处方
首都医科大学宣武医院河北医院（河北医科大学第一医院）王玉平教授表示：随着生物技术及药物研发技术的不断进步，新的治疗失眠药物不断涌现，比如：地达西尼，属于部分激动机制，半衰期相对适中，既可以维持充足睡眠，又不会引起日间功能损害，为患者带来更多治疗机会。
图4. 首都医科大学附属北京安定医院迟勇教授开出首张地达西尼处方
图5. 地达西尼处方
首都医科大学附属北京安定医院王刚院长表示：全球10%~30%的成年人深受失眠困扰，仅在中国就有数以亿计的患者饱受失眠的困扰。虽然临床上针对失眠有多种治疗方案可供选择，但在维持良好的睡眠状态和最大限度减少第二天日间功能障碍方面仍有不足，地达西尼的上市给失眠障碍患者带来新的选择。
结语
睡眠诚可贵，“睡醒”价亦高，失眠的治疗不应仅止于对夜间睡眠效果的改善上，更应细致考量对患者日间功能的影响。现有镇静催眠药物仍存在不同程度的日间功能损害，地达西尼的上市有望突破这一失眠治疗的壁垒，为临床医生带来一种安全、有效的治疗选择。
随着地达西尼首处的相继落地，我们期待积累更多的本土临床实践数据，以此推动失眠治疗方法的优化，为国内失眠患者带来更广泛的福祉，也为实现“健康中国2030”战略目标提供有力的支持。
专家简介
王玉平 教授首都医科大学宣武医院河北医院
（河北医科大学第一医院）主任医师、教授、博士生导师首都医科大学宣武医院神经内科首席专家首都医科大学宣武医院河北医院（河北医科大学第一医院）院长中华医学会心身医学分会候任主任委员中华医学会神经病学分会常委迟勇 教授
首都医科大学附属北京安定医院
精神科主任医师首都医科大学附属北京安定医院成瘾医学病区 主任中华医学会精神病分会药物依赖学组 委员中国毒理学会药物依赖性毒理学专业委员会 委员中国药物滥用防治协会成瘾互戒分会 主任委员中国睡眠研究会睡眠和心理卫生专业委员会 委员中国烟控协会精神心理专业委员会 委员中国医刊 编委香港专业戒瘾辅导学会及IC&RC认证药物依赖心理咨询师王刚 教授
首都医科大学附属北京安定医院
主任医师，教授，博士生导师首都医科大学附属北京安定医院院长、抑郁症治疗中心主任国家精神疾病医学中心主任 国家精神心理疾病临床医学研究中心主任中国心理卫生协会理事长信源：1. 中国睡眠研究会.中华医学杂志,2017,97 (24): 1844-18562. 冯庭宇,许晓伍. 失眠症的药物治疗进展[J]. 世界睡眠医学杂志,2023,10(3):691-696.3. Lou G. Front Psychiatry. 2022;13:915823. 4. Shaha DP. J Fam Pract. 2023;72(6 Suppl):S31-S36. 5. Campbell R, et al. Int J Neurosci. 2023 Dec;133(8):864-878.6. .cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20231129143126185.html7. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Third edition. 2008.8. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Fifth edition. 2021.9. G Puia, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Apr 15;89(8):3620-4. 10. Huang Z, et al. Sleep. 2024 Feb 8;47(2):zsad272.
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