干细胞专家交流0510

干细胞专家交流0510

摘要
本次对话全面探讨了干细胞技术的最新进展及其在医疗领域的应用潜力。特别强调了从胚胎和成体中提取的不同种类干细胞的功能和特点，以及诱导多能干细胞（iPSCs）技术的重要突破。讨论了这些技术在诸如糖尿病、心脏病、中风等多种疾病治疗中的应用案例，揭示了通过个性化、精准医疗途径解决慢性疾病的可能性。同时，也指出了利用这类技术所面临的伦理挑战、安全风险和科研难题，包括但不限于基因组稳定性、免疫排斥和成本问题。尽管如此，随着技术的进步和对细胞治疗的深入理解，未来预期将看到更多基于干细胞的创新治疗方式，为全球健康领域带来革命性变化。

问答

问：在干细胞治疗糖尿病方面，您能否介绍一下近期干细胞领域的投资情况以及相关的技术进展？

答：近期市场上围绕干细胞治疗糖尿病的投资非常活跃，吸引了广泛关注。专家将在今天的电话会议中，就干细胞的基础概念、分类以及目前干细胞在临床应用中的最新进展进行分享，尤其是长征医院成功治愈糖尿病的案例，以及由此衍生出的国内干细胞技术市场监管等多方面内容。

问：能否请您先科普一下干细胞的概念，并介绍当前干细胞的分类方式？

答：干细胞是指一种具有很强的扩容和分化潜能的细胞，按照时间分类可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来源于胚胎阶段，具有全能性，而成体干细胞则是发育为婴儿后的身体中分化和分裂能力相对有限的细胞。此外，还可按分化潜能的不同进一步细分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞和单能干细胞四大类。

问：国内干细胞临床应用的主要类型有哪些？

答：在国内，目前比较成熟的临床应用主要是骨髓移植（即造血干细胞移植），已历经几十年的发展。此外，间充质干细胞（MSC）也是国内临床阶段应用较多的类型，但尚未有正式上市的产品。随着政策放开，近年来临床前研究阶段的干细胞项目越来越多，如此次长征医院的肢体再生道移植研究，虽然具体技术流程未公开，但其取材和培养方式与国际上类似IPIC的相关实验相近，旨在将外周血单个核细胞（PBMC）转化为多能干细胞进行治疗。

问：IPIC治疗胰岛素依赖型糖尿病的原理是什么？

答：IPIC（诱导多能干细胞）治疗胰岛素依赖型糖尿病的过程首先从基因组稳定、细胞状态良好的细胞中进行扩增培养，然后通过小分子或生产因子诱导成为内皮层细胞。接着模拟体内分化过程，进一步诱导内皮层细胞向胰岛素生成方向分化，最终得到能够自分泌胰岛素的细胞。这些细胞经过静脉回输到患者体内，由于其来源于患者自身的PPMC重生成，相当于自体移植，可以避免免疫排斥反应。通过替代患者体内可能存在问题的胰岛细胞，实现细胞移植和治愈的效果。

问：IPIC分化胰岛细胞移植在国内是否算得上RTSC干细胞领域的里程碑式试点？

答：是的，这次IPIC分化胰岛细胞移植被认为是RTSC干细胞领域的里程碑式试点。虽然之前发生过类似的工艺导致肌胎瘤事件，引起了业界关注IPIC安全性的问题，但此次移植持续时间较长，证明了IPIC分化胰岛细胞的安全基础，并且能帮助患者在不依赖胰岛素维持疾病的情况下控制血糖，这在国内外都是比较瞩目的成功案例。

问：目前干细胞在其他领域的应用前景如何？

答：国内目前干细胞在临床前和临床阶段的研究主要集中在几个方向。首先是北京某公司申请将IPIC分化成的内皮细胞用于治疗中风，这是神经和心血管领域的一个创新尝试。其次，在免疫领域，有两个公司申请将IPIC分化为自然杀伤细胞用于血液系统疾病治疗，如AML急性白血病。此外，还有公司在神经领域进行帕金森病和心肌梗死的治疗研究。此外，还有一个公司将IPIC衍生的外泌体制成喷剂用于哮喘治疗。虽然免疫领域目前主要聚焦于实体瘤和血液瘤的治疗，但未来可能会转向自身免疫性疾病，如红斑狼疮和类风湿关节炎的治疗。至于造血干细胞移植，其在血液系统疾病的治疗上已经非常成熟。

问：肩周干细胞间中日干细胞的主要功能有哪些？

答：间周干细胞是一种抑制性细胞，来源于牙髓、骨髓、外周血或脐带血等多种组织。它们具有造血、组织修复、免疫调节等多种功能，并能分化成软骨组织、间质组织、脂肪组织等，常用于治疗膝骨关节炎、脂肪填充和免疫调节疾病，如移植物抗宿主病。尽管功能多样，但由于其来源广泛且作用不完全确定，将其制成现货型细胞治疗产品面临一定困难。

问：胚胎干细胞和多能干细胞能否分化成胰岛细胞用于治疗糖尿病？

答：目前，胚胎干细胞和多能干细胞如胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）尚未被证明能直接分化为胰岛细胞用于糖尿病治疗。想要获得胰岛细胞，需要找到能提供相应细胞的个体，通常是即将逝去或已经逝去的人体组织。目前，治疗糖尿病的手段主要依赖于干细胞移植技术。

问：胚胎干细胞在临床应用中存在哪些主要限制？

答：胚胎干细胞不仅涉及伦理问题，其样本多样性也是最大的挑战。胚胎干细胞源于早期胚胎（16到24个小时）的细胞，获取样本往往伴随着堕胎或流产，且一旦胚胎发育成完整个体，胚胎干细胞就无法获得。若要将胚胎干细胞制成产品供患者使用，必须进行完整的配型以避免免疫排斥反应，这对商业化应用造成巨大限制。相比之下，诱导多能干细胞（iPSC）理论上任何人都能获得，其应用前景更为广阔。

问：RPAC这类干细胞的技术壁垒是否高？

答：RPAC（间充质干细胞）的技术壁垒相对较低。目前，外周血单核细胞（PBMC）提取、体外重编程成间充质干细胞（iPSC）等技术已经成熟，相关操作步骤较为简便。然而，将干细胞分化成功能性且高质量的治疗细胞才是真正的难点，因为这需要在下游环节进行优化，以满足工业化生产的要求，包括稳定性、批量生产能力等。这个挑战不仅适用于RPAC，也适用于其他干细胞类型如NK细胞、神经元和心肌细胞等。

问：如何实现自体移植的细胞产品规模化生产？

答：为了实现自体移植细胞产品的大规模应用，最好将其制成现货型货架式产品。目前，面临的技术障碍主要有两点：一是解决IPS细胞配型问题，主要通过建立纯合子细胞库来解决，这种方法可通过筛选一定数量的细胞覆盖大部分人口，并在需要时进行回收使用；二是通过基因编辑技术，将IPS细胞中与免疫识别位点相关的分子沉默掉，以实现细胞身份隐藏，使其能够被体外培养和回收用于治疗。

问：目前有哪些成熟的技术或产品可以应用于IPSC细胞治疗中？

答：基因编辑技术在IPSC细胞治疗中有应用潜力，但目前尚未有成熟的产品上市。不过，通用型的CAR-T技术已有公司开发并进入三期临床阶段，虽不适用于IPSC细胞，但同样具有现货型应用的可能性。对于IPSC细胞治疗风险控制，主要集中在基因编辑过程可能导致的基因组不稳定，美国已建立了一百多株经过多年验证的商品化IPSC细胞库，确保细胞功能稳定。

问：长征医院自体移植技术的成本大概是多少？

答：对于自体移植技术的具体成本，无法给出确切数字，但整个过程首要解决的是时间成本问题，大约需要四个月。费用方面，其成本预计会比目前的CAR-T治疗高，但具体数额还不能确定。

问：IPIC分化出的场景功能细胞纯度不够会导致哪些问题？

答：IPIC（诱导多功能干细胞）在分化成特定功能细胞时，若纯度不够高，移植后可能出现细胞聚集（类似癌细胞自发聚团现象），进而产生软骨组织甚至畸形胚胎肿瘤等异常组织结构。此外，IPIC具有多能干细胞特性，容易在特定条件下失控分化，增加癌变风险。

问：如何解决IPIC纯度问题以及降低癌变风险？

答：通过细胞分选技术，将分化出的胰岛贝塔细胞（IPIC分化而来）进行筛选和删除，去除未分化的干性细胞和具有潜在癌变风险的细胞，从而提高细胞纯度并降低癌变风险。

问：IPIC在免疫领域中的应用及潜在问题是什么？

答：在免疫领域，IPIC分化出的免疫细胞具有可控的质量优势，可以直接使用而无需进一步培养。但长时间培养可能导致IPIC表观遗传学不稳定，细胞表面会出现额外标志物，这可能影响移植后免疫系统的识别和接受，引发移植免疫排斥反应。因此，在使用IPIC前需对细胞稳定性进行全方面的分析与监测。

问：国内IPSC细胞库的建设情况如何？

答：国内目前有北京中科院动物所和上海东方医院（同济大学东方医院）两个IPSC细胞库正在建立，以疾病模型为基础，特别是家族遗传病或罕见病。由于涉及国家战略和人群基因组保密问题，目前尚无公司或个人牵头建立通用型细胞库。

问：从细胞移植技术过渡到同种一体通用型治疗的发展趋势是什么？

答：将细胞移植技术进一步发展为同种一体通用型治疗是必然趋势，这不仅符合降低生产成本和时间成本的要求，也是未来产品化的必然方向。预计未来五年内，美国fate公司将推出至少一款基于IPSC分化细胞的产品上市。

问：fate公司目前的产品线及进展状况如何？

答：fate公司目前的产品线主要包括IPS分化出的T细胞、NK细胞和NK-T细胞联用产品。其中，分化出的T细胞已进入第三期临床试验，NK细胞已进入第二期临床试验，而NK-T细胞联用产品尚处于一二期早期阶段。2022年fate公司公布的数据表明，IPSC分化出的NK细胞在治疗急性髓系淋巴细胞白血病方面治愈率可达70%至80%。

问：去年年初强生与fate合作的IPS更换NK细胞临床项目为何导致fate管线被砍掉了？答：去年二三年年初，强生与fate合作开展IPS更换NK细胞相关的临床研究和项目，但最终强生撤资，导致fate公司很多管线被迫终止。这一事件对IPSC领域产生了较大影响，特别是对于fate这家领头羊和标杆公司而言，打击非常大。

问：百济神州与国外公司合作的IPSC策划NK细胞管线是否也发生了类似情况？

答：百济神州也与国外公司合作进行IPSC策划NK细胞管线的研究，但最终也因某些原因撤资，该项目的管线被取消。

问：如果未来有成熟的能上市的通过HSC做的康复现货型产品，是否意味着可以用它来治疗糖尿病？

答：目前IPSC的一个好处在于，即使是一次性移植，也不会引起免疫排斥反应，因此制成现货型产品后可以更快地发挥作用。但对于胰岛细胞而言，通过基因编辑使其沉默后需要先获得稳定的无免疫标识的细胞，这限制了其商品化的进程。

问：现货型IPSC产品是否已经可以大规模商业化应用？

答：现货型IPSC产品目前仍处于较长的发展阶段，距离大规模商业化应用还有很长的路要走。

问：干细胞疗法在未来的发展前景如何？

答：干细胞疗法除了在细胞治疗领域取得的成果外，其无限增值和多项分化特性意味着未来会有更多成果涌现。随着国内对IPSC接受度的提高，越来越多公司开始进行相关研究，并有望取得有前景的成果，如将IPSC分化出的血小板细胞用于药物递送、将IPSC分化成单一来源的MSC进行骨关节炎治疗等。

问：IPSC在药物研发领域的应用有哪些具体例子？

答：IPSC可分化成新细胞、神经细胞、肾脏细胞、骨细胞等，可以制成类器官用于筛选小分子和药物，在药物早期研发阶段发挥作用。此外，IPSC还可用于制造化生细胞，如心肌细胞和神经细胞，用于心肌梗死或帕金森病等疾病的治疗研究。