雪球·投资权益免费领加入雪球基金第一课边学习边交流学习1型糖尿病治疗新选择：

胰高血糖素受体抗体Vola的临床Ⅱ期结果在概念上验证了通过降低胰高血糖素通路的过度活化，治疗胰岛素单药不达标1型糖尿病患者的可能性。

临床Ⅱ期的次要临床终点HbA1c的降低达到了显著性水平，胰岛素单药治疗校正后，35mg组降低0.53%，70mg组降低0.49%。

近日，北京科信美德和美国瑞美德公司在国际顶级医学刊物《自然-医学》（Nature Medicine）上发布了其在研胰高血糖素受体抗体REMD-477 (Volagidemab, 简称“Vola”) 治疗1型糖尿病的临床Ⅱ期概念验证数据。

Vola联用胰岛素在降低糖化血红蛋白方面显示出积极结果，在临床上首次验证了已故Roger Unger教授近50年前提出的双激素理论，即降血糖的胰岛素和升血糖的胰高血糖素共同调控血糖浓度的假说。Nature Medicine杂志编辑部特邀美国耶鲁大学医学院内分泌科Michelle Van Name和Jennifer Sherr教授对这项重要进展进行了点评。

因为机体自身胰岛的细胞被破坏而不能产生胰岛素，100 多年以来，1型糖尿病仍然用各类剂型的外源胰岛素进行治疗。但大多数1型糖尿病患者在胰岛素单药治疗后糖化血红蛋白水平仍难达标，并且伴随胰岛素导致的低血糖风险。因此多年来业界一直在研发可与胰岛素联用的药物，以满足更好地控糖、同时不增加低血糖风险的临床需求。但至今这类药物的研发收效甚微。对2型糖尿病有效药物在联用胰岛素治疗1型糖尿病的探索并不理想。

而Vola的临床Ⅱ期数据表现出的潜力能否最终转化成领域治疗的新选择？能否满足更好控制血糖，降低低血糖风险的临床需求？能否给胰岛素联用治疗1型糖尿病领域带来新的开发思路？业界专家一直在探究这些问题。

糖化血红蛋白降低0.5%的临床潜力

Vola在美国开展的Ⅱ期临床中入组79名胰岛素单药治疗后糖化血红蛋白(HbA1c)仍不达标的1型糖尿病患者，其年龄中位数为42岁，具有20年的1型糖尿病史。

这些患者被随机分到35mg+胰岛素治疗、70mg+胰岛素治疗、胰岛素单药治疗（对照组）三组中。用药组每周注射Vola一针，追踪所有入组患者的数据12周和13周。主要临床终点选择基于Vola 在Ⅰ期中所获得的临床数据，即注射Vola后胰岛素用量的变化。次要临床终点包括HbA1c变化水平、每日平均血糖浓度、低血糖事件发生率等。

研究结果显示，每日胰岛素用量，35mg组减少7.59个单位（P=0.040），70mg组减少6.64个单位（P=0.084）。尽管主要临床终点未达到预先设定的显著性水平（p显著性水平，胰岛素单药治疗校正后，35mg组降低0.53%，70mg组降低0.49%。

后续进一步的亚组分析显示，HbA1c降低超过0.4%的患者比例在35mg和70mg组分别为54.2%和54.5%，而HbA1c控制在7%以下的患者比例在35mg和70mg组分别为50%和36.4%。对于HbA1c基数≥7.5%的入组患者，35mg治疗组的HbA1c平均降低了0.93%，而70mg治疗组的HbA1c降低了0.54%。

北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任、国际糖尿病联盟西太平洋区主席纪立农教授告诉研发客，通过降低胰高血糖素通路的过度活化，治疗胰岛素单药不达标1型糖尿病患者是一个全新的探索，Vola的临床Ⅱ期结果在概念上验证了这一可能性。

在解读这一临床试验时，主要看临床设计和临床终点。Vola的Ⅱ期临床试验，是基于Ⅰ期临床中获得的胰岛素用量降低这一指标作为主要临床终点，并且推算出临床入组人数。因为要同时比较两个剂量和安慰剂之间胰岛素用量降低的幅度，涉及到统计分析的多重检验，所以设置了更加严苛的显著性判断方法——两剂量组P值都

单纯从降低胰岛素用量这一角度看，研究本身没有达到主要临床终点，但是从整体研究数据来看，有如下几个印象：第一，Vola能够显著降低1型糖尿病患者的胰岛素用量；第二，显著改善了HbA1c，在HbA1c基数≥7.5%的入组患者中，降低接近1%；第三，在减少胰岛素剂量和改善HbA1c的基础上，没有增加低血糖发生风险。而更好地血糖控制，不增加甚至降低低血糖风险恰恰是开发联用胰岛素治疗1型糖尿病药物最重要的原则和目标。

Michelle Van Name和Jennifer Sherr教授在评论文章中也指出，在临床试验的计划阶段，为了估算样本量，需要根据已有的临床数据定义一个主要临床终点，但这一主要临床终点有可能不是新疗法或技术临床重要性的最佳指标，而Vola的真正益处体现在降低糖化血红蛋白水平。

纪立农还留意到，Vola对HbA1c的改善幅度并不逊色于其他在研药物， 并且一周一次的使用也使患者的依从性大为增加。

目前，获批1型糖尿病辅助治疗的药物普兰林肽（Pramlintide）降HbA1c在0.25%～0.34%。在未获得FDA批准的SGLT-2抑制剂类中，索格列净（Sotagliflozin）的Ⅲ期临床显示，安慰剂校正后，两个剂量组平均降低HbA1c为0.36%和0.41%；恩格列净（Empagliflozin）Ⅲ期临床数据显示，安慰剂校正后，其2.5mg降低HbA1c在0.28%，10mg和25mg分别降低0.54%和0.53%。

对于Vola降低HbA1c体现的临床意义，或许还可以参考监管者对这类药物开发设立的标准。

今年6月，国家药监局药品审评中心发布《成人2型糖尿病药物临床研发技术指导原则》的征求意见稿，要求2型糖尿病新药开发中的HbA1c降幅在校正安慰剂效应后需达到0.5%，方可证明为优效。

1型糖尿病药物开发的具体指导原则目前正在拟定中。纪立农认为，其标准可能与2型糖尿病药物开发相似，以降幅0.5%为优效标准，0.4%为非劣效标准。而在本研究所有入组患者中，低剂量组的降幅已达0.53%，在HbA1c≥7.5%的入组患者中，降幅更高，接近1%。

联用药物开发难题与新机理探索

在1型糖尿病领域，探索与胰岛素联用的药物一直是相当重要的课题，代表了巨大的未满足临床需求。

纪立农教授表示，1型糖尿病需要完全依赖外源胰岛素，但外源胰岛素通过皮下吸收到血液里，吸收的速度难以匹配患者的血糖变化，这与正常人的胰岛素生理分泌（从胰岛到肝脏到血液）调控血糖的平衡有非常大的差异。如果一味地增加胰岛素用量来控制1型糖尿病患者的血糖浓度以降低HbA1c，会带来低血糖问题，而低血糖风险仍然是1型糖尿病血糖控制最棘手的难题。目前开发出的超速效胰岛素、长效基础胰岛素等在解决低血糖问题仍然未能满足临床需求，这就导致很多患者的血糖和HbA1c不能控制在正常的水平。

1型糖尿病通常要求HbA1c控制在7.0%以下。而据纪立农介绍，美国1型糖尿病患者平均HbA1c控制在7.5%左右。而在中国，他做过的一项调查研究显示，HbA1c的平均值在9%左右，这些患者会因为血糖控制不佳而增加并发症的风险。

“所以，1型糖尿病领域主要的问题一是没有药物能够替代胰岛素，二是这么多年来，尽管大家很努力，至今仍然还没有一个能够显著改善血糖、不增加低血糖风险甚至降低低血糖风险的联用药物。”纪立农教授说。

实际上，联用药物的开发有不少尝试，但结果并不太理想。

普兰林肽2005年在美国获批与胰岛素联用，该药尚未进入中国和欧盟。这款药物每天需注射4针，临床应用很难推广。

在2型糖尿病体现不错疗效的SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白）抑制剂，不乏在1型糖尿病上进行了有关的探索。上文提到的索格列净和恩格列净这两款产品均开展了联合胰岛素的Ⅲ期临床。这两款药在降低HbA1c方面的表现好于普兰林肽，但这类药物的作用机理是阻断肾脏回收尿中血糖，尿糖的增加会导致酮症酸中毒（DKA）风险增高，这在临床研究中得到证实。虽然索格列净在欧洲获批，但两款药物均未被美国FDA批准用于1型糖尿病。

同样在2型糖尿病中有不错疗效的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，也有针对1型糖尿病的研究。与安慰剂相比，高剂量（1.2或1.8mg）利拉鲁肽可降低HbA1c 0.2～0.3%，但增加低血糖风险。因此，诺和诺德也早早放弃了这一适应症扩展的申请。GLP-1受体激动剂主要通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素来降糖，由于1型糖尿病患者细胞损伤，所以这一类别药物普遍被认为在1型糖尿病中作用比较有限。

这些失败案例的共同问题依然是药物的作用机理和1型糖尿病的病理并未十分匹配，所以没有达到临床效果。因此，基于全新机理进行药物开发逐渐成为领域中新的趋势，其中就包括Vola抗体以及已经进入临床后期的葡萄糖激酶激活剂。

科信美德及瑞美德CEO严海博士表示，健康人进餐后，胰岛中的细胞产生高浓度的胰岛素，直接作用于胰岛的细胞，抑制胰高血糖素的产生（抑制了升糖功能）。在1型糖尿病患者中，由于细胞的损害，不能够产生胰岛素，所以抑制胰高血糖素产生的功能丧失；更为糟糕的是1型糖尿病病人的胰岛中伴随着细胞增生，导致了胰高血糖素进一步上升，这是1型糖尿病缺乏自身胰岛素后导致血糖升高的致病机理之一。而外源注射的胰岛素所达到的浓度在胰岛中无法阻断胰高血糖素的升高，导致血糖继续上升。

Vola的作用机理就是降低了胰高血糖素通路的活力，阻断血糖的上升。最近完成的另一个临床试验证明，Vola同时能够降低1型糖尿病患者血液中酮体形成，降低了糖尿病酮症酸中毒的风险，更加有潜力与胰岛素双管齐下、联用治疗1型糖尿病。

全球多中心Ⅲ期临床开始筹备

据了解，Vola的Ⅲ期临床目前已经进入筹备阶段。

严海表示，Vola是全球第一个基于阻断胰高血糖素通路作用和胰岛素联用治疗1型糖尿病的药物分子，临床Ⅱ期的结果已经充分显示了降低HbA1c的潜力，有了相关的数据，根据FDA的要求，临床Ⅲ期将会以HbA1c的下降幅度作为主要临床终点。

根据纪立农教授和其他有关专家的建议，入组患者HbA1c基线的选择将结合1型糖尿病患者的临床需求和临床Ⅱ期结果进行适当调整。Ⅱ期临床中已经显示，患者的HbA1c基线越高，HbA1c改善幅度越大。

另外，值得留意的是，Ⅱ期临床中，35mg剂量组比70mg剂量组显示出更好的疗效，这也会带来Ⅲ期临床中剂量的调整。

据严海介绍，这是一个非常有趣的临床发现，Vola是胰高血糖素受体竞争性阻断剂，能阻止胰高血糖素与受体的结合，但是当Vola浓度过高时，其阻断会导致胰岛分泌更多的胰高血糖素，影响降糖效果。在后续的Ⅲ期临床中，在保留每周35mg剂量组的同时，将增加一个低于35mg的剂量组。

“血糖调控强调的是平衡，不是一味地追求高剂量的用药，通过临床我们需要找到一个最佳的剂量。”严海博士总结道。