前言
据WHO统计，1975 年以来,世界肥胖人数已增长近三倍,当前全球肥胖人群达到 6.5 亿，到 2030年可能达到11.2亿。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病(心脏病和中风)、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，造成了沉重的疾病负担。
数量为王，但质量也很重要
当下，减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位，一年内减重20%～25%的效果，并还在不断刷新减重天花板。然而，临床研究表明患者在使用诺和诺德的GLP-1疗法semaglutide）上减掉的体重中，高达40%的体重减少被认为是肌肉损失，而肌肉流失会增加患心血管疾病、骨质疏松症等风险。
那么在减重的质量、疗效持续性等方面，是否还有提升空间？这也是减重药研发赛道迟早要直面的一个命题。
而ActRII通道相关的药物被认为有望突破现有靶点的短板。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素（Activin）受体，该信号通路的活化会导致脂肪累积和肌肉萎缩。因此，靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时，增加身体的肌肉组成。从该机制来看，ActRII疗法可被寄予下一代“种子选手”的希望。
走进ActRII靶点
激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ）是转化生长因子（TGF-）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-家族成员的II型受体。
ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。
ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。
吉满生物推出ActRII稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体/蛋白相关产品和服务（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。
ActRII在研格局
目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，处于临床阶段（active）的药物共有6款，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，以融合蛋白和抗体为主。其中已有两款药物上市，为BMS/默沙东的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept（治疗地中海贫血）和默沙东开发的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept（治疗肺动脉高压）。
可见，ActRII靶点已经在两大适应症得以验证成药性，而目前基于其错综复杂的作用机制，仍在继续拓宽适应症范围，其中最有前景的方向便是降脂增肌，这也使得部分在研药物的研发方向开始转变。
而礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102两款ActRII抗体已率先进入以肥胖为适应症的临床研究。
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礼来重金收购Bimagrumab
全球首款进入临床研究的ActRII单抗bimagrumab，最早是诺华制药开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉，随后授权给Versanis Bio公司。
2023年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。
图1. Bimagrumab作用机制
来源:Versanis官网
Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过抑制激活素II型受体，阻断激活素和肌肉生长抑制素的信号传导，具有治疗肌肉萎缩和肥胖症的潜力。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物“影响食欲”的副作用。Bimagrumab已在2期试验中初步验证其增肌减脂的效果。
据Ⅱ期试验数据，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。
图2&3. Bimagrumab 2期临床结果
目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望在2024年下半年读出。
来凯医药未来“杀手锏”
5月13日，继获FDA的新药临床试验（IND）批准后，来凯医药宣布ActRIIA单抗LAE102又在中国获批开展减重临床试验，实现了中美双报IND获批，LAE102也是全球第二款进入减肥临床阶段的ActRII单抗。
图4 来源：药物临床试验登记与信息公示
在临床前研究中，LAE102已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果，是一种潜在的、用于肥胖和其他代谢性疾病适应症开发的候选药物。在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失，有望实现高质量减脂结果。
此外，基于ActRII靶点在多疾病领域的价值，来凯医药还差异化布局了ActRIIB选择性抗体LAE103，以及ActRIIA/ActRIIB双靶点抑制剂LAE123。在ActRII靶点上的深耕，将成为来凯医药未来的“杀手锏”。
阿斯利康提前布局
作为GLP-1曾经的领头羊，阿斯利康怎甘落寞。
近期，SixPeaks Bio公司完成了3000万美元的A轮融资，阿斯利康参投，并且两者还达成了战略合作：阿斯利康将在未来两年为SixPeaks提供高达8000万美元的额外非稀释性融资，以获得SixPeaks核心管线进入临床阶段后的优先收购权。
据公开信息显示，SixPeaks的核心管线是一款靶向ActRII的抗体，临床前研究结果表明，其单药或联用GLP-1RA，在保护肌肉方面均显示出了BIC的潜力。
阿斯利康的这一“提前”布局的目的非常明确，不仅可以和自有GLP-1管线搭配组合，还有望在司美格鲁肽和替尔泊肽等药物大卖的背景下，分得一杯羹。
致力于更高质量的减肥
当前，在减肥过程中保留更多的肌肉可以为患者带来更可持续的效果，这是药物开发界渴望接受的前景。
礼来和阿斯利康两大顶级MNC的竞相入局，各界已然对ActRII靶点充满了期待。对于国内的创新药企业来说，减重新靶点ActRII是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。
吉满生物
吉满生物自主设计并开发了一系列ActRII稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体相关产品，可用于靶向ActRII抗体的筛选和验证。
除此之外，吉满生物还可提供高活性ActRII重组蛋白，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。
产品列表
数据展示
GM-C26076
H_ACVR2B Reporter Cell Line使用GDF-8蛋白激活验证结果
H_ACVR2B Reporter Cell Line使用GDF-8蛋白激活后再用Bimagrumab抗体抑制验证结果
H_ACVR2B Reporter Cell Line使用Activin A药物激活验证结果
H_ACVR2B Reporter Cell Line使用Activin A药物激活后再使用Bimagrumab抗体抑制验证结果
蛋白产品
GM-84198RP
Human ACVR2B Protein ; His Tag ELISA 验证
Human ACVR2B Protein; His Tag (Catalog # GM-84198RP) was immobilized at 5 g/ml (100 L/well). Increasing concentrations of Anti-ACVR2B hIgG1 Antibody (Bimagrumab) (Catalog # GM-51148AB) were added.
GM-84407RP
Biotinylated Human ACVR2B Protein; His-Avi Tag ELISA验证
Biotinylated Human ACVR2B Protein; His-Avi Tag (Catalog # GM-84407RP) was immobilized at 5 g/ml (100 L/well) on streptavidin precoated. Increasing concentrations of Anti-ACVR2B hIgG1 Antibody (Bimagrumab) (Catalog # GM-51148AB) were added.
GM-87616RP
Human Activin A Protein; His Tag CELL-BASE
Human Activin A Protein; His Tag (Catalog # GM-87616RP) was added into Activin A Reporter Cell Line (Catalog # GM-C26082) and stimulates signals.
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吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。
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