研究介绍
•
研究背景
Background
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs） 是有效的减肥药物，现在最热门的减肥“神药” 司美格鲁肽就是一种GLP-1R激动剂，它可以模拟 GLP-1在人体内的作用，如 抑制食欲、 增加饱腹感从而抑制摄食行为。 然而，GLP-1R激动剂的作用机制仍然有待研究。
研究目的
Objectives
来自首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi及其团队，通过给肥胖患者注射GLP-1R激动剂，观察到了消化前饱腹感（Preingestive satiation）增加的现象。 通过对人类和小鼠大脑样本的分析确定了下丘脑背内侧核（DMH）中的GLP-1R阳性神经元参与调控消化前饱腹感。 进一步研究发现，不使用GLP-1R激动剂而直接激活这一群神经元也可以引起饱腹感，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。
研究发现
•
1.GLP-1R激动剂可以增加消化前饱腹感
首先研究人员进行了一批临床实验，他们招募了一批受试者参与 GLP-1R激动剂 测试。研究人员评估了以下三个阶段所有受试者的饱腹水平：基线阶段（没有食物）、消化前阶段（存在食物但还未食用）以及消化阶段。研究结果显示，对照组的受试者随着基线阶段转变到消化前阶段时，饱腹感会逐渐降低；但接受GLP-1R激动剂的受试者饱腹感会持续增加，尤其是在消化前阶段增加的尤为明显（图1）。
图1 GLP-1R激动剂会增加受试者消化前饱腹感
2.DMH中存在GLP-1R激动剂靶向的神经元
研究人员希望进一步探究调控消化前饱腹感的脑区，通过对人脑组织进行IHC或者使用GLP-1R-tdTomato基因鼠，研究人员发现人脑和鼠脑中的DMH脑区中均存在GLP-1R分布。通过使用GLP-1R-Cre基因鼠，研究人员通过光遗传学选择性的抑制/激活 DMHGLP-1R神经元 ，结果显示抑制小鼠的DMH GLP-1R 神经元可以增加小鼠的摄食时间和总摄食量，激活小鼠的DMH GLP-1R 神经元会减少总摄食时间（图2）。
图2 DMHGLP-1R神经元对于饱腹感是充分且必要的
3.DMHGLP-1R神经元调控饱腹感
为了进一步研究DMH GLP-1R 神经元在进餐时候的发放情况，研究人员使用 光纤记录 和 双光子内窥镜技术 进行实时监测，结果显示DMH GLP-1R 神经元在消化前阶段处于可响应状态；在消化开始前，DMH GLP-1R 神经元会整合外部信息和内部状态进而编码消化前饱腹感（图3）。
图3 DMHGLP-1R神经元的活动编码消化前饱腹感
4.DMHGLP-1R神经元编码消化前饱腹感
前期研究已经发现，GLP-1R激动剂可以增加受试者消化前饱腹感，研究人员希望进一步确认这一现象在小鼠中是否可以被复现，进而使用小鼠模型进一步研究GLP-1R激动剂作用于DMH GLP-1R 神经元的调节方式。研究人员发现，GLP-1R激动剂同样会影响小鼠的消化前阶段，同时研究人员还发现使用GLP-1R激动剂后光遗传抑制DMH GLP-1R 神经元会增加小鼠的进食持续时间以及总进食量，这说明如果抑制DMH GLP-1R 神经元，即使是使用司美格鲁肽等减肥“神药”也无法抑制进食欲望（图4）。
图4 GLP-1R激动剂只在进食阶段激活DMHGLP-1R神经元
5.DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路的作用
研究人员进一步探究神经元发挥作用的神经环路，通过电生理实验研究人员确认了 DMHGLP-1R 和 ArcNPY/AgRP 之间存在功能性连接，因此进一步使用GLP-1R-cre和AgRP-cre基因鼠结合化学遗传学进行后续实验，实验结果显示抑制DMH GLP-1R 神经元可以减弱利拉鲁肽诱导的Arc NPY/AgRP 神经元超极化（图5）。
图5 GLP-1R激动剂激活DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路诱导饱腹感
研究讨论
•
这篇文章发现了GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元进而调控消化前饱腹感，揭示了减肥“神药”的作用机制，对GLP-1的研究具有重要启示，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。
参考文献
[1] Kim KS, Park, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science.
PROFILE
Hyung Jin Choi
首尔大学生命科学医学系
专注于代谢调节的神经功能研究。
END
文案 | 叶如枫
排版 | 叶如枫
审核 | 叶如枫
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
RECRUIT
关注我们，获取生命科学
学界前沿｜促进更多的学术交流与合作
业界前沿｜促进更快的产品创新与应用
政策前沿｜促进更好的治理实践与发展
本文作者可以追加内容哦 !
