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研究介绍
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研究背景
Background
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs) 是有效的减肥药物,现在最热门的减肥“神药” 司美格鲁肽就是一种GLP-1R激动剂,它可以模拟 GLP-1在人体内的作用,如 抑制食欲、 增加饱腹感从而抑制摄食行为。 然而,GLP-1R激动剂的作用机制仍然有待研究。
研究目的
Objectives
来自首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi及其团队,通过给肥胖患者注射GLP-1R激动剂,观察到了消化前饱腹感(Preingestive satiation)增加的现象。 通过对人类和小鼠大脑样本的分析确定了下丘脑背内侧核(DMH)中的GLP-1R阳性神经元参与调控消化前饱腹感。 进一步研究发现,不使用GLP-1R激动剂而直接激活这一群神经元也可以引起饱腹感,为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。
研究发现
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1.GLP-1R激动剂可以增加消化前饱腹感
首先研究人员进行了一批临床实验,他们招募了一批受试者参与 GLP-1R激动剂 测试。研究人员评估了以下三个阶段所有受试者的饱腹水平:基线阶段(没有食物)、消化前阶段(存在食物但还未食用)以及消化阶段。研究结果显示,对照组的受试者随着基线阶段转变到消化前阶段时,饱腹感会逐渐降低;但接受GLP-1R激动剂的受试者饱腹感会持续增加,尤其是在消化前阶段增加的尤为明显(图1)。
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图1 GLP-1R激动剂会增加受试者消化前饱腹感
2.DMH中存在GLP-1R激动剂靶向的神经元
研究人员希望进一步探究调控消化前饱腹感的脑区,通过对人脑组织进行IHC或者使用GLP-1R-tdTomato基因鼠,研究人员发现人脑和鼠脑中的DMH脑区中均存在GLP-1R分布。通过使用GLP-1R-Cre基因鼠,研究人员通过光遗传学选择性的抑制/激活 DMHGLP-1R神经元 ,结果显示抑制小鼠的DMH GLP-1R 神经元可以增加小鼠的摄食时间和总摄食量,激活小鼠的DMH GLP-1R 神经元会减少总摄食时间(图2)。
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图2 DMHGLP-1R神经元对于饱腹感是充分且必要的
3.DMHGLP-1R神经元调控饱腹感
为了进一步研究DMH GLP-1R 神经元在进餐时候的发放情况,研究人员使用 光纤记录 和 双光子内窥镜技术 进行实时监测,结果显示DMH GLP-1R 神经元在消化前阶段处于可响应状态;在消化开始前,DMH GLP-1R 神经元会整合外部信息和内部状态进而编码消化前饱腹感(图3)。
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图3 DMHGLP-1R神经元的活动编码消化前饱腹感
4.DMHGLP-1R神经元编码消化前饱腹感
前期研究已经发现,GLP-1R激动剂可以增加受试者消化前饱腹感,研究人员希望进一步确认这一现象在小鼠中是否可以被复现,进而使用小鼠模型进一步研究GLP-1R激动剂作用于DMH GLP-1R 神经元的调节方式。研究人员发现,GLP-1R激动剂同样会影响小鼠的消化前阶段,同时研究人员还发现使用GLP-1R激动剂后光遗传抑制DMH GLP-1R 神经元会增加小鼠的进食持续时间以及总进食量,这说明如果抑制DMH GLP-1R 神经元,即使是使用司美格鲁肽等减肥“神药”也无法抑制进食欲望(图4)。
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图4 GLP-1R激动剂只在进食阶段激活DMHGLP-1R神经元
5.DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路的作用
研究人员进一步探究神经元发挥作用的神经环路,通过电生理实验研究人员确认了 DMHGLP-1R 和 ArcNPY/AgRP 之间存在功能性连接,因此进一步使用GLP-1R-cre和AgRP-cre基因鼠结合化学遗传学进行后续实验,实验结果显示抑制DMH GLP-1R 神经元可以减弱利拉鲁肽诱导的Arc NPY/AgRP 神经元超极化(图5)。
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图5 GLP-1R激动剂激活DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路诱导饱腹感
研究讨论
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这篇文章发现了GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元进而调控消化前饱腹感,揭示了减肥“神药”的作用机制,对GLP-1的研究具有重要启示,为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。
参考文献
[1] Kim KS, Park, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science.
PROFILE
Hyung Jin Choi
首尔大学生命科学医学系
![](https://gbres.dfcfw.com/Files/iimage/20240702/8931727617D7B0148F34F3064D865974_w232h232.jpg)
专注于代谢调节的神经功能研究。
END
文案 | 叶如枫
排版 | 叶如枫
审核 | 叶如枫
发布|姜笑南
世界生命科学大会
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