首个进入临床试验的体内制造CAR-T！

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当地时间2024年7月9日，Interius BioTherapeutics宣布其已获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的人体研究伦理委员会（HREC）批准和临床试验通知（CTN）许可，以启动其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用于治疗B细胞恶性肿瘤。Interius计划在2024年第四季度开始试验，并有望在2025年第一季度早期交付关键项目里程碑。INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。

传统的CAR-T细胞疗法通过从患者体内提取T细胞，在实验室中进行基因改造，然后再输回患者体内。这种方法在一些血液瘤中已经取得了令人瞩目的疗效，但其高昂的价格、技术难度和较长的生产周期使许多患者无法企及，这促使科研人员探索在体内产生CAR-T细胞的方法，希望细胞治疗这种昂贵的疗法能在未来扩大其可及性。

Interius即将进行的1期试验INVISE将评估单次INT2104输注在难治性/复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性。这项全球性的试验采用两部分、多中心、开放标签、单剂量设计，剂量递增部分旨在确定试验和未来研究中使用的INT2104剂量。

INT2104在临床前模型中展现积极肿瘤消除效果[2]

今年6月公布的临床前实验结果显示，在系统性淋巴瘤小鼠模型中，单次静脉输注广泛剂量范围的INT2104可实现肿瘤完全消除。该公司专有病毒载体能够在小鼠体内直接生成特异性杀伤恶性B细胞的CAR-T细胞和CAR-NK细胞。在未进行化疗预处理的非人灵长类动物中，单次载体输注后观察到显著的B细胞耗竭且没有观察到药物毒性，其中一只动物的B细胞耗竭效果已持续超过6个月。

INT2104设计示意图[2]

INT2104是一种在研慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，在体内生成效应CAR-T和CAR-NK。这些CAR-T和CAR-NK细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。

与现有的治疗方法相比，体内细胞治疗有什么优势?

CAR-T疗法的产生需要数周时间。在患者等待期间，他们的病情可能会恶化，或者他们可能变得太虚弱而无法接受治疗。他们还需要“调理”化疗方案来为治疗做准备，并在治疗后进行数周的监测，以防止潜在的严重副作用。

这些障碍使得CAR-T成为一种昂贵的治疗方法，主要在专门的中心提供，而生活在农村地区或较贫穷国家的人们则很难获得这种治疗。

体内CAR-T疗法的目标是直接在患者体内进行基因改造，简化整个治疗流程。这不仅能大幅降低成本，还能减少与细胞提取和培养相关的风险和时间。而且“体内”细胞疗法也可以为“现货型”疗法提供另一种选择。

哪些公司正在研究体内细胞疗法?

Umoja Bio（慢病毒载体）

美国公司Umoja创始人是Andrew M. Scharenberg博士，也是MPM Capital的执行合伙人。在创立Umoja之前，Andrew在西雅图儿童研究所共同指导细胞和基因治疗项目，致力于将细胞和基因疗法用于遗传性免疫和血液疾病的治疗。

Umoja由MPM Capital和DCVC Bio赞助，由西雅图儿童研究所和普渡大学的科学研究人员组成。自那以来，该公司已筹集了2.6亿美元，并于去年5月将其首个候选药物投入临床试验。

Ensoma（慢病毒载体）

Ensoma于2021年2月正式启动，与武田达成超过10亿美元的研发合作，探索非病毒载体递送基因疗法的技术。

Ensoma通过使用其Engenious载体开拓下一代体内细胞疗法，扩大基因组医学的治疗能力。Ensoma的载体涉及用于提供多种基因修饰技术，无需收集干细胞或事先进行清髓处理（例如化学疗法）。因此，Ensoma的疗法可以以单次注射的形式在多种环境中使用，包括门诊和可能无法使用先进医疗系统的环境。

Ensoma公司的目标是设计全新的基因疗法载体，它能够装载长达35 kb的DNA，显著高于目前AAV载体的容量，而且不包含任何病毒基因，最小化人体的免疫反应。这一技术平台可以通过一次性治疗，精准修改造血干细胞或免疫细胞，治疗多种单基因疾病。

在去年的美国基因和细胞疗法协会年会上，该公司的研究人员显示在动物模型中，使用其独有的载体，可以通过一次注射，对携带镰刀型细胞贫血症基因突变的动物进行碱基编辑，编辑频率达到60%，可以将50%的镰刀型血红蛋白转换为正常的血红蛋白。

Interius（慢病毒载体）

2021年5月，Interius BioTherapeutics获得了Cormorant Asset Management以及包括贝恩资本(Bain Capital)和辉瑞风险投资部门在内的其他公司的7600万美元投资。该公司基于宾夕法尼亚大学内科科学家萨尔·吉尔(Saar Gill)的研究，由菲尔·约翰逊(Phil Johnson)领导。

Interius BioTherapeutics公司的最初目标是在体内直接生成CAR-T细胞疗法。该公司设计的慢病毒载体通过对病毒衣壳的基因工程改造，赋予了它们只转染T细胞的能力。目前，该公司设计的病毒载体在体外实验中能够以超过99.9%的特异性转染靶标细胞。

Vector BioPharma

Vector BioPharma于8月成立，获得了Versant Ventures的3000万美元投资，技术是从苏黎世大学蛋白质工程专家Andreas Pluckthun的实验室中剥离出来的。

Sana Biotechnology （融合素技术）

Sana由Steve Harr博士2020年创立的，在创立Sana之前，Steve曾担任Juno Therapeutics的首席财务官，直到2018年初Juno被Celgene收购。他曾担任Loxo Oncology的董事。他也是药明巨诺的联合创始人。

Sana的技术路线是利用Fusogen融合素来实现体内T细胞的CAR的基因插入或者肝细胞的基因修饰。对于T细胞，靶向CD8的fusogens显示出细胞特异性的选择性和高效的体外和体内基因转导。对肝细胞而言，肝细胞靶向fusogens在工程细胞系和人肝细胞中都表现出对肝细胞表面蛋白的特异性和高效的转导。

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参考资料：

[1] Interius BioTherapeutics Receives HREC Approval and CTN Clearance from the TGA to Commence a Phase 1 Clinical Trial for Its First-in-Class In Vivo CAR Therapeutic for B Cell Malignancies. Retrieved July 9, 2024 from Targeted in vivo Generation of CAR T and NK Cells Utilizing an Engineered Lentiviral Vector Platform. Retrieved July 9, 2024 from A faster, simpler, cheaper cancer cell therapy is about to be tested in humans. Retrieved July 9, 2024 from Interius BioTherapeutics Highlights Strong Preclinical Data Supporting In Vivo Chimeric Antigen Receptor (CAR) Vector Evaluation in Clinic. Retrieved July 9, 2024 from  免责声明

* 文章内容来源于“津经乐道 禾合有名”公众号。

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