后浪森林研究室|三文
统筹、编辑|许佳维
“GSK是仅次于默沙东研发出HPV的企业，然而很奇怪，GSK在研发出2价HPV后，再未继续在这条赛道深度开发，制药界很多人一直对此表示不解。或许从此次与万泰生物终止HPV9-AS04中能发现一些端倪。”
万泰生物披露，市值816亿美元的英国制药巨头葛兰素史克（“GSK”）终止了与万泰生物HPV9-AS04候选疫苗开发和商业化合作。
这让外界大感意外。
因为万泰生物HPV9已无限接近成功，万泰生物的大肠杆菌与GSK的佐剂相结合，不是最佳结合的探索吗?而且，GSK此次终止，亦意味着其四年前累积支付的2200万欧元（约1.697亿元人民币）将像泡沫一样消失毫无成果。
溯源：这笔约10亿元人民币交易的意图
追溯至2019年9月，万泰沧海与GSK签署了《关于新一代宫颈癌疫苗的开发和商业化的合作协议》，约定基于万泰沧海的大肠杆菌原核表达疫苗抗原技术和GSK的佐剂技术合作开发新一代宫颈癌疫苗，即“HPV9-AS04候选疫苗”。
HPV9-AS04候选疫苗抗原由万泰沧海负责在国内生产，GSK则负责在海外进行疫苗佐剂及成品疫苗的开发及生产。
《合作协议》约定，在新一代宫颈癌疫苗开发阶段，GSK将根据合作计划及进展向万泰沧海分阶段支付共计1.34亿欧元里程碑款（约合10亿元人民币）。商业化后，万泰沧海还将获得GSK销售疫苗区域内所发生净销售额7%的许可费。同时，作为GSK在中国和其他潜在利益国家经销商，万泰沧海也将获得独家商业权利。
2021年6月，万泰生物披露了新的合作进展，万泰沧海与GSK的合作已达成第二个里程碑节点，即GSK应在收到万泰沧海生产供应的临床抗原材料，并完成放行后向万泰沧海支付1100万欧元的第二笔里程碑款项。时年6月23日，万泰沧海已收到约合8468.24万元人民币。
这距离达成首个里程碑节点还不到两年。此前2019年11月，万泰沧海收到GSK支付的首期里程碑款1100万欧元约合8500万元人民币。
分手条件：HPV9-AS04候选疫苗不再继续，万泰获九价HPV全球完整商业化权利
达成第二个里程碑节点后，双方继续推进HPV9-AS04候选疫苗，目前正在进行II期临床试验。
不过2024年7月20日，GSK与万泰沧海签订《合作协议》终止函，双方决定不再继续《合作协议》项下HPV9-AS04候选疫苗的开发和商业化合作。
双方将终止任何未履行的承诺，并停止开展与疫苗相关的任何活动；销毁或返还由另一方提供的与合作协议有关的物料和保密信息，落实合作协议项下关于保密和共有知识产权的持续性义务。
《合作协议》终止后，万泰沧海将不再具有HPV9-AS04候选疫苗在中国和部分其他国家/地区的独家代理权，不再会收到《合作协议》项下约定的其他里程碑款及销售提成。
根据7月22日晚万泰生物公告，《合作协议》终止的后续工作不会产生重大费用支出，亦不会产生重大资产减值。GSK已向万泰沧海支付的两笔里程碑款合计2200万欧元也不会因为《合作协议》终止而退还，《合作协议》终止不会影响万泰沧海已确认的收入。
万泰生物进一步说明，万泰沧海与厦门大学合作研发的九价HPV 疫苗同《合作协议》中的HPV9-AS04候选疫苗属于两种完全不同的疫苗产品。《合作协议》终止后，万泰沧海将不再受限于《合作协议》的限制，万泰沧海与厦门大学合作研发的九价HPV 疫苗能够获得全球范围内的完整商业化权利。
目前，万泰沧海与厦门大学合作研发的九价HPV疫苗的临床申报工作仍在有序进行中，不会受到《合作协议》终止的影响。
疑惑：GSK在2009年研发出HPV2后，为什么未再继续研发更高价型HPV?
葛兰素史克是全球最早上市HPV疫苗企业之一，仅比默沙东HPV4美国FDA批准时间2006年晚三年，为2价，技术路线是昆虫细胞表达（Baculovirus/insect cell）。源于粉纹夜蛾的Hi-5 Rix4446细胞中表达而获得。
HPV疫苗全球目前有四条技术路线：即默沙东是酿酒酵母，GSK是昆虫细胞，万泰生物是大肠杆菌，沃森生物是毕赤酵母。
GSK技术路线使用的杆状病毒（Baculovirus,BV）转染昆虫细胞生产L1 VLP，重组BV具有一定免疫原性，会诱导先天免疫反应，因此需要充分去除重组BV和细胞DNA等杂质，生产系统相对复杂。
而万泰生物迟到了16年研发成功的HPV2大肠杆菌抗原技术，结合了新型佐剂系统，利用大杆菌繁殖能力强、蛋白表达水平高的特点，获得了成功。而正因其结合“新型佐剂系统”与将佐剂应用于疫苗已有百年历史的GSK优势不谋而合，如何将佐剂应用于更高价型的HPV疫苗，是GSK探索的重要方向。
GSK的HPV2“希瑞适”是全球目前唯一采用创新佐剂系统的HPV疫苗，为AS04佐剂。这种创新佐剂系统的MPL增强免疫应答机制获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。
佐剂系统是两种或两种以上佐剂（如免疫增强剂）的组合，利用不同成分的协同作用以增强机体免疫系统对接种疫苗的反应，其作用从简单的免疫反应增强到影响免疫反应的质量，为接种者提供高效和持久的保护。
研究显示，应用与希瑞适相同的创新佐剂系统，可以诱导产生相较自然免疫以及相同抗原、铝盐佐剂的HPV疫苗更高的免疫反应，从而提供更强、更持久的保护。
正因GSK佐剂的重大优势，双方在2019年达成了HPV9-AS04合作计划。我们没有获得任何关于双方在合作遇到的问题，以及双方解除合作的内在原因。只合理地怀疑，AS04佐剂极可能在更多价型的应用上没有达到预期效果，或者GSK增加AS04佐剂成分对HPV接近100%的保护率并没有开创性意义。
HPV竞争格局是双方解除的原因吗?
2024年4月10日，万泰生物披露了九价HPV疫苗III期临床试验揭盲结果。III期临床试验共设置12次访视（V1-V12访视），截至V8访视标本检测结束，主要分析数据集中已累积到方案预定的12月持续性感染终点事件数，随着数据清理、盲态数据审核会、数据库锁定及揭盲等工作的完成，收到了第三方统计公司交付的主要数据初步分析结果，主要结果符合预期。
九价HPV疫苗III期临床试验后续仍需按方案设计继续开展对CIN2+等组织病理学终点事件的监测，直至累积至方案预定的组织病理学终点事件数或完成全部12次访视工作。
2024年5月28日，万泰生物在上证e互动平台表示，九价HPV疫苗V9访视正在进行中，上市申报按计划推进中。
全球目前仅有默沙东HPV9疫苗销售，中国市场由智飞生物代理。
2023年1月，默沙东与智飞再次签订《供应、经销与共同推广协议》，智飞将按照约定向默沙东持续采购HPV疫苗、五价轮状病毒疫苗等协议产品，协议产品合计基础采购金额超过1000亿元。这里边单是HPV疫苗的基础采购金额就达979.57亿元。
市场普遍分析，HPV9在接下来的市场竞争将会非常激烈，是否会进入集采?是否会像HPV2一样无底线的价格战?尚难预料，但激烈竞争一定会发生。
2021年3月，在万泰与默沙东9价HPV疫苗头对头实验中，244人注万泰9价，243人注射默沙东9价疫苗。其中还提到了在2022年还会开始对27-45岁人群的对照试验。
疫苗结果显示：万泰和默沙东的9价疫苗全部实现了100%抗体阳转率，在抗体浓度水平上互有差异。某ws的疫苗为4个抗体100%阳转率，4个抗体99%阳转率，和1个抗体91%阳转率。
万泰疫苗在HPV11、16、18、33型的抗体浓度略低于默沙东，其中HPV16型、33型基本一致，18型相差较大。在HPV6、31、45、52、58型的抗体浓度高于默沙东。与默沙东9价疫苗相比，万泰疫苗的血清阳转率符合非劣标准。简单来讲，两个疫苗在对抗不同HPV病毒上各有千秋，但是在对抗最重要的HPV16型上，效力一致。
在对抗HPV18型病毒上，万泰疫苗稍逊色于默沙东9价疫苗。但是，万泰生物9价疫苗在HPV16、18型的抗原水平，比万泰的2价疫苗还要高出20ug。
除了万泰生物外，康乐卫士、上海泽润、上海博唯、瑞科生物、怡道生物均有在研九价HPV疫苗。这里边上海博唯进展最快，其九价HPV（女性适应症）2020年4月就已进入III期临床，较万泰还要早5个月，但由于博唯未开展HPV2研发，而缺少低价型临床而未被纳入优先序列。2022年9月博唯还开启了九价HPV（男性适应症）Ⅰ期临床。
康乐卫士紧随博唯、万泰其后，于2020年12月进入III期临床。瑞科生物、上海泽润则相对较晚，分别于2021年6月、2022年9月进入III期临床。
这还仅是九价HPV层面的竞争格局。值得注意的是，有4款更高价的HPV疫苗也已在路上。其中，成都生物制品研究所研发的11价HPV疫苗已于2022年6月进入Ⅲ期临床，神州细胞自研的全球首个14价HPV疫苗SCT1000也已于2023年8月启动Ⅲ期临床。
这就是HPV将来面对的竞争格局。
$万泰生物(SH603392)$$智飞生物(SZ300122)$$葛兰素史克(US)(NYSE|GSK)$
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