2023年，K药狂揽超250亿美元营收1，一举击败阿达木单抗注射液。至此，蝉联了11年的“药王”2终于易主。
热闹的新闻背后，鲜有人意识到的是，前届“药王”属于自免药物，后届“药王”属于肿瘤免疫疗法，二者其实都来自免疫赛道——宽广的免疫领域如今似乎已成药王的“应许之地”。
值得注意的是，近几年全球销售额靠前的药品里，多个也来自免疫赛道：据中信建投发布的报告，从2009年至2019年，免疫疾病药物在Top100药品中的占比由8%提升至27%3。
当然，免疫领域不是只属于药物的天下。如果把眼光放宽，作为免疫领域极其重要的一部分，以疫苗为代表的免疫预防在市场中的表现也备受瞩目。2023年，全球销售排名前四的4款疫苗共计获得了390亿美元收入，比2021年增长了100亿美元4。即便在后疫情时代，免疫预防依旧讲了个好故事。
免疫赛道的“冉冉升起”也引来众多企业的纷纷布局。在去年12月，赛诺菲在其研发日上正式宣布公司将致力于成为全球免疫领域的领导者，成为涉足这一赛道的又一重量级玩家。
免疫赛道究竟有着怎样的想象空间？
01、免疫领域：大海能行大船
纵观生物医药产业发展，一个好赛道，一定要具有足够的纵深，身处其中的企业才能筑牢护城河；同时，也要有向外拓展的能力，方能具有更大的市场。
免疫赛道，就具备这些特质。
作为拥有足够纵深的学科，在免疫领域凭借应用深层次的生物通路知识和专业技术，我们往往可以在看似毫无关联或截然不同的领域中发现疾病预防或治疗的新可能。
从理论上看，免疫学是研究人体免疫系统结构和功能的科学，主要探讨免疫系统识别抗原后发生免疫应答及清除抗原的规律，并致力于阐明免疫功能异常所致疾病的病理过程及其机制。免疫学的基本理论和技术是诊断、预防和治疗某些免疫相关疾病的基础。
机体通过完善的免疫系统来执行免疫功能。免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子，其除了能够识别和清除外来入侵的抗原外，还可识别和清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老死亡的细胞或其他有害的成分。
机体的免疫功能可以概括为免疫防御、免疫监视和自身稳定三个部分。
免疫防御是指机体防止外界病原体的入侵，清除已入侵的病原体和其他有害物质的功能。如果免疫防御功能过低或缺乏，可发生免疫缺陷病，但应答过强或持续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能异常，发生超敏反应。
免疫监视是指随时发现和清除体内出现的“非己” 成分的功能，如清除由基因突变而发生的肿瘤细胞以及衰老、凋亡细胞等。若免疫监视功能低下，或导致肿瘤发生和持续性病毒感染。
自身稳定是指通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境稳定的功能。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，就会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。5
随着研究不断拓展，免疫科学展示了其优秀的向外拓展能力。从免疫系统到抗体结构、从细胞因子到免疫细胞膜分子、从免疫网络学说到应用免疫学，伴随着基础科学的一次次突破，医药领域也成就了一个个奇迹。
截至目前，免疫学研究已涵盖感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、移植等多个领域，并带来了优秀的预防与治疗产品。
这些，都为免疫赛道撑起了广阔的市场想象空间。
02、“常青树”与穿越周期
从历史的角度看，在与天花等传染病斗争的过程中，正是人类在免疫预防领域的探索开启了免疫学的大门。
而疫苗是免疫预防领域的重要代表。
人类使用疫苗预防疾病已有200多年历史6，如今，疫苗产业已十分成熟，且呈现出“长周期、高壁垒、技术与产品周期迭代速度慢”的行业特征。
得益于产品的生命周期相对较长，优质疫苗的商业化属性不亚于一般治疗性药物。纵观全球，很多疫苗产品的上市时间都已超过20年。
以赛诺菲为例，凭借疫苗领域的百年积累，在流感疫苗和儿童联合疫苗等方向赛诺菲已雄踞多年7，这无疑为公司在免疫领域的聚焦打下了一个好基础。在投资者活动上，赛诺菲也多次明确表示，期待在2030年在免疫预防领域产品的销售额能够超过100亿欧元。这样的底气一方面来自于疫苗行业本身的“穿越周期”的特性，另外一方面也来自“先发产品”所带来的增量。
唯快不破。因为集中度高，具有先发优势的疫苗企业，往往能在持续的研发中取得更多突破，并抢得先机。另外，值得一提的是技术路线的构建也十分重要，毕竟如今的免疫预防技术早已不局限于传统的“疫苗”技术路径。
今年7月，赛诺菲针对所有婴儿人群呼吸道合胞病毒（RSV，简称合胞病毒）预防手段尼塞韦单抗注射液（Nirsevimab Injection）在中国商业上市，其中的活性成份尼塞韦单抗是一种重组中和人源IgG1长效单克隆抗体，靶点为RSV F蛋白融合前构象，通过对其Fc区域的三重氨基酸置换（YTE）进行修饰，延长了血清半衰期，避免了单抗类产品保护周期较短的问题。通过采用了单抗这一“非传统”的技术路径，尼塞韦单抗成为了全球首个且唯一针对所有即将进入或出生在第一个呼吸道合胞病毒感染季的新生儿和婴儿预防合胞病毒引起的下呼吸道感染的预防手段。
在凭借尼塞韦单抗在合胞病毒预防这一蓝海占据一席之地后。赛诺菲在这一领域继续落子，其旗下另一款针对儿童合胞病毒预防的鼻喷疫苗已经于近期获批在中国开展临床研究。此外，赛诺菲还依托mRNA技术平台开发针对老年人群合胞病毒预防的联合疫苗。
预防同一种病原体，针对不同人群，采用三个不同的技术路径，这充分体现了赛诺菲涵盖灭活疫苗、多糖疫苗、多糖结合疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、预防用单克隆抗体、mRNA疫苗等在内的全线免疫预防研发技术布局的先手优势。
这也值得行业内的其它企业引以为鉴。
此外，跟其他的生物医药赛道相比，疫苗也有更大的腾挪空间8。由于专利悬崖的存在，一旦到了专利悬崖的里程碑节点，医药企业的市场会有很大波动。但在疫苗行业里，市场测算逻辑不一样，疫苗主要看接种，发达国家接种率比较高之后，接种潮流会移到中等收入的国家，再到低收入国家，相比之下疫苗的增量逻辑更为明显与清晰。
不过，疫苗行业虽有确定的增长预期，并不代表身处其中的企业可以一劳永逸。
向前看永远是创新企业的应有之义。在近期，赛诺菲还就潜在的同类首创（First-in-class）在研肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）疫苗项目与强生达成了开发和商业化协议，该疫苗主要用于预防60岁及以上成人侵袭性大肠杆菌病（IED）。根据刊发在Open Forum Infect Dis的研究显示，由大肠杆菌引起的侵袭性疾病的发病率在过去几十年里一直稳步上升。今年5月，赛诺菲还与美国疫苗公司诺瓦瓦克斯宣布，双方达成独家许可协议，携手开发新型流感和新冠联合疫苗。
先手优势、技术想象空间与稳定的行业格局已经让免疫预防领域看起来足够美好。
但免疫领域给行业带来的想象，还不止于此。
03、跨病种的想象空间与不断拓展的适应症
在药物研发领域，当下行业对免疫机制的深入了解，已让“1对多”成为可能。“得机制者得天下”，这正是免疫领域另一有趣之处。
以赛诺菲的度普利尤单抗为例，它是首个靶向特应性皮炎关键发病机制的生物制剂，可调节IL-4和IL-13信号传导，抑制2型炎症反应。
度普利尤单抗首先获批用于特应性皮炎的治疗，四年来已在中国获批成人、青少年、儿童、6个月以上婴幼儿期全年龄人群的中重度特应性皮炎适应症；同时，基于2型炎症的独特机制，度普利尤单抗不断拓展适应症，除获批用于中度至重度成人结节性痒疹之外，更获批12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗，做到了跨越特应性皮炎不同年龄、皮肤科不同病种、横跨呼吸和皮肤科治疗领域。
透过2型炎症反应机制，度普利尤单抗为众多炎症性疾病找到了共同的“击破口”。成为了一款真的“成长型产品”。该药在2023年营收已经达到107.15亿欧元，预计到2024年，该药将以130亿欧元挤进全球畅销药TOP3榜单，有成为自免赛道“新王”的巨大潜力。
对免疫机制的深入理解，也正在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、糖尿病等各个领域展现巨大潜力。
赛诺菲同样是其中的重要代表。比如国内首个且唯一针对ROCK2靶点的免疫调节剂——甲磺酸贝舒地尔片，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上的cGVHD患者。随着ROCK2等靶点的发现，cGVHD的治疗从免疫抑制发展到免疫稳态，即免疫系统在有效识别和攻击外来病原体的同时，保持对人体正常细胞的耐受性，避免过度活跃导致自身组织的损伤。同时，ROCK2抑制剂直接作用于成纤维细胞的ROCK2靶点，阻断成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡，也就是说针对ROCK2靶点的免疫调节剂可以实现免疫稳态并逆转纤维化的双重机制。
赛诺菲的teplizumab在1型糖尿病领域大放异彩并带来了新可能——延缓发病9。
在临床上，对于1型糖尿病患者，自身的免疫系统会攻击胰腺中产生胰岛细胞，在出现典型糖尿病症状之前，这种自身免疫攻击可能持续了数年之久，胰岛细胞逐步丧失。2022年底，teplizumab获美国FDA批准，其成为全球第一种获批用于预防1型糖尿病的疾病修饰疗法。该药物能从病因上实现对胰岛细胞的保护，进而延缓1型糖尿病发病近3年，填补了1型糖尿病领域疾病修饰疗法的治疗空白。
“成长型产品”与“新希望”是免疫领域不变的注脚。可以说，在免疫领域，基础科学的研究永远不会被浪费，它总能在接下来的某个阶段，长出各种各样的硕果。
04、胜出的秘诀
免疫领域是一个“金矿”，吸引众多企业加码押注，但并不是所有的公司都能在该领域掘到真金。这里面的关键，在于入局企业究竟能否在免疫领域将根扎深、扎透，即能否做到真聚焦。
那如何区分“真假聚焦”？很简单，看管线。一个真正看好一条赛道的公司在管线方面一定永远“后继有人”，甚至不乏同类首创和同类最佳的重磅分子实体。
从去年提到聚焦免疫领域后，赛诺菲展示了其研发管线中具有成为重磅药物的潜力的12款新分子实体（NME），有9款是针对免疫学和炎症（I&I）领域的。赛诺菲的研发负责人Houman Ashrafian博士表示，赛诺菲的研发重点之一是全力投入I&I领域的研发。在这一领域，该公司的研发和商业化管线中拥有19款新药，可能在21个适应症中具有成为“first-in-class”新药的潜力。
也就是说，在免疫领域，赛诺菲的一批“王炸”产品正在到来。比如amlitelimab，这是一款靶向OX40配体（OX40L）的单克隆抗体。amlitelimab在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会耗竭T细胞，从而潜在避免了相关副作用。
目前amlitelimab治疗特应性皮炎的3期临床试验正在进行，且该药还在临床试验中用于治疗哮喘，系统性硬化等其他炎症性疾病。在2023年欧洲皮肤病与性病学会年会上发布的2b期STREAM-AD研究数据表明，amlitelimab达到了改善EASI评分的主要终点和关键次要终点，有望成为特应性皮炎治疗领域的潜在同类最佳药物10。
在免疫预防方向的布局可以看到，赛诺菲在疫苗研发会将重点专注于合胞病毒、衣原体、痤疮疫苗等领域。从当下的规划看，肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）疫苗、合胞病毒老年联苗、痤疮疫苗未来或是赛诺菲在疫苗同类首创方面的代表性方向。
总结来看，入局者要想在广阔的免疫赛道站稳脚跟，既要在既有领域拥有众多优秀产品作为支撑，也要在新的领域有源源不断的重磅管线成果，并始终对新技术保持敏感且付出实践。
也因此，只有那些坚持纵深，以真聚焦入局的创新企业们，方能拔得头筹，成为全球免疫行业的领军者。赛诺菲看起来正是那个成长中的王者。
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