GLP-1作为划时代的靶点，我们会长期持续跟踪：
GLP-1双雄的螺旋竞争
关于GLP-1的理性分析
GLP-1的投资机会在哪？
GLP赛道最新出现的情况是什么？
一、降血糖已经不是唯一参考，心脑血管、肾病、体重管理等综合受益开始成为GLP-1药物的临床推荐方向，传奇仍在继续。
我们这里找到一张美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会专家共识的降糖治疗流程：
来源：2024年美国ADA指南、欧洲EASD指南推荐
从该指南来看：
1、GLP-1类、口服降糖药（主要指二甲双胍）、胰岛素仍是降血糖最优选；
2、GLP-1和SGLT-2类在多种心脑血管疾病合并（ASCVD动脉粥硬化性心血管疾病、高血压、血脂紊乱等）上视为优先推荐；
3、GLP-1和SGLT-2类在HF（心衰）、CKD（慢性肾病）管理中视为优先推荐；
4、GLP-1类在减重管理中视为优先推荐；
其中，若涉及2和3类适应症，即心血管、心衰、肾病等，GLP-1和SGLT-2类被视为强力推荐，无论是否此前已使用二甲双胍。
而在减重管理上，GLP-1类药物一支独秀，即使神药如二甲双胍，减重效率也仅5%不到，与GLP-1动辄15%以上的减重难以匹敌。
2023年是诺和诺德的“风光年”，多年数万人的多项3期临床显示司美格鲁肽在心脑血管、CKD肾病、心衰等领域“明确受益”。
2024年礼来的替尔泊肽接力，在OSA（中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停）、心衰等3期临床也取得明确受益结果。
目前司美格鲁肽、替尔泊肽仍在进行MASH（非酒精性脂肪肝）、阿尔兹海默、骨膝关节炎等适应症的3期临床，GLP-1神药的传奇还在继续仍未过去，历史有望被再度改写。
二、虽然进入GLP-1赛道的巨头众多，但目前在研新品仅有礼来、诺和诺德的迭代产品给出了大样本、长周期的临床数据，其余药企的实质威胁仍未出现。这里来盘点下赛道的主要玩家：
1、罗氏的1期临床显示，每日口服一次的减肥药CT-996（口服GLP-1）在四周内使得肥胖患者相对安慰剂平均减重6.1%。
值得注意的是，实验组体重下降7.3%，而安慰剂组体重减轻了1.2%，安慰剂组短期下降幅度偏高，未来仍需长期大样本数据进一步验证。
2、ViKing的2期临床数据，该实验为期共13周，招募了176名肥胖（BMI超过30），以及超重（BMI大于27）但存在至少一项与体重问题相关合并症的成年人。下图中显示，相对安慰剂，其最高剂量组最大减重13.1%（礼来的替尔泊肽12周最高剂量也仅减重8%），且管理层认为目前剂量未到平台期，寄望未来开发成每月一次的注射剂。
下图中，副作用还是GLP-1老三样，呕吐、腹泻、便秘，但整体停药率跟安慰剂对照组相当，安全性也比较干净，这确实是一份有一定样本量，且安全性不错的2期临床答卷。
3）安进每月一次的GIP单抗偶联GLP-1引发市场普遍担忧，2024年底有望披露2期临床数据。
在1期详细临床数据中，该单抗最高剂量组首次使用就导致半数暂停用药，存在患者耐受性问题，这被市场诟病。同时也有声音诟病其分子量大注射不便、持续减重存疑等问题。一切疑问，2期48周长期大样本数据公布后将会迎来答案。
4）礼来的Retatrutide（GLP-1/GIP/GCG三受体）、诺和诺德的Cagrisema更有冠军相。
Cagrisema的1期临床数据显示，12周后受试者体重下降了13.1%。而安慰剂组在相同的时间跨度内体重仅下降了1.1%。治疗 32 周后，CagriSema 组患者的 HbA1c 水平降低了 2.18%，而司美格鲁肽和卡格列肽组分别降低了 1.79%和 0.93%。此外，CagriSema 组的体重减轻了 15.6%，而司美格鲁肽和卡格列肽组的体重分别减轻了 5.1% 和 8.1%。
目前Cagrisema正在与礼来的替尔泊肽进行减重的全球3期临床，诺和诺德在Cagrisema上寄于其在68周减重26%以上，2025年初有望读出Cagrisema的3期临床数据。
礼来的2期临床试验中，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide帮助肥胖者体重减轻了24.2%（每周注射一次，每次12mg，持续48周），这是目前48周最佳减重数据，比起替尔泊肽52周减重17.4%要优异的多。
目前Retatrutide也在进行8项3期临床，均涉及减重，预计最早2026年初有望读出3期临床数据。
三、国产GLP-1玛氏度肽的前景分析
国内替尔泊肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽都已经获批减重，除此外信达的玛氏度肽（GLP-1/GCG双受体，早期引进自礼来，与替尔泊肽在作用靶点上有差异）也已经申报上市，顺利的话，2025年就能登录国内市场。
由于礼来在海外将研发重心放在了GLP-1/GIP/GCG三受体上，因此对该GLP-1/GCG双受体一直未重视，导致海外一直未有有效推进，反观国内信达则在中国快速推进临床，在患者身上展现了优异的减重数据的同时，还展现了一些“差异化”的优势：
6mg低剂量组3期大样本临床48周实现相对安慰剂14.3%的减重，比起礼来的替尔泊肽15.1%减重来看，大致相当，整体副作用甚至略优于替尔泊肽（非头对头），该剂量已经率先在国内申报上市。
9mg高剂量组2期临床数据优于替尔泊肽，能否超越替尔泊肽72周减重数据，需等待3期临床数据披露。
1、展现降尿酸潜力
除了减重速率不差外，玛氏度肽似乎还展现了“降尿酸”的独特机制，下图中，3期临床基线尿酸水平为368umo/L，男性超420 umo/L女性超360 umo/L即可认定为高尿酸，尿酸新药的研发一般以血清尿酸（sUA）≤360mol/L 的受试者比例为主要终点，可见入组患者多是尿酸正常但略微偏高的患者，这部分患者一般建议是无药物治疗，改善饮食生活习惯即可。
下图中，实验组在经过48周后，6mg组尿酸下降了12.9%，即整体有望降低至321umo/L，使得患者尿酸水平更为健康。
——尿酸正常男性在150~416mol/L之间，女性在89~357mol/L之间。这也意味着使用玛氏度肽后，无论男女尿酸基本都回归正常。
2、降低脂肪肝的潜力更大
下图中，Survodutide和玛氏度肽同为GLP-1/GCG双受体，二者在降低脂肪肝上早期数据更优，似乎初步印证了GCG的潜在作用机制。
而司美格鲁肽、替尔泊肽展现的心脑血管等受益在玛氏度肽上也同样展现，但为啥玛氏度肽展现了独特的尿酸机制？
可能和GCG靶点相比于GIP更多作用于肝脏有关，GLP-1本身能减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗，与GCG在肝脏更能展现协同作用。
可见，玛氏度肽凭借GCG机制，在GLP-1类浪潮中存在“差异化”优势，若能在2025年顺利上市，有望与替尔泊肽在减重领域重塑迭代司美格鲁肽。
目前替尔泊肽、玛氏度肽都在进行头对头司美格鲁肽的减重3期临床，未来若呈现阳性数据，那么将短暂站稳国内减重宝座。
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