8月21日，NMPA批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂「氟泽雷塞片」上市，这是国内首个获批上市的KRAS抑制剂药物，适用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
氟泽雷塞（Fulzerasib、GFH925、IBI351）通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的鸟苷三磷酸（GTP）/鸟苷二磷酸（GDP）交换，从而下调KRAS蛋白活化水平，抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
小吉有话说KRAS基因是人类癌症中突变率最高的致癌基因之一，与多种癌症的发生密切相关。约17%的实体瘤携带KRAS突变和（或）KRAS野生型扩增，包括约90%的患者，约50%的结直肠癌患者和约25%的肺腺癌患者，KRAS突变主要有KRAS G12C、G12D、G12R等。
随着Lumakras (sotorasib，AMG510)的上市，KRAS靶点“不可成药”的魔咒被打破，近几年来KRAS药物开发迎来高潮。根据KRAS抑制剂药物的作用机制，我们推荐采用基于异种移植模型的非临床评价体系，包括CDX模型和PDX模型。
CDX模型将体外培养的人源肿瘤细胞系移植到免疫缺陷的小鼠体内（如NCG小鼠），具有建模周期短、整体成本低的特点，是目前抗肿瘤药物临床前药效评价最常用的体内模型之一。然而该模型没有较好反应出原始肿瘤微环境的特征及复杂性，对后期药物临床试验结果预测的相关性不高。
图1. AMG510在NCI-H358 NSCLC模型的药效数据
PDX模型直接将患者的新鲜肿瘤组织移植到免疫缺陷的小鼠体内（如NCG小鼠）进行生长，该模型能较完整地保持患者肿瘤原有的生物学特征、病理分型、分子标志物表达、基因突变类型等，可以更好地预测肿瘤对于不同药物的反应，和临床试验的结果有极高的相关性。
图2. 集萃药康PDX资源库
综上，建议在KRAS抑制剂新药临床前评价中，选择上述模型用于药理药效学探索及IND申报。集萃药康基于对动物模型和非临床评价的深刻理解，结合药物适应症，搭建了相关的非临床评价平台，全面助力KRAS抑制剂新药研发。
集萃药康平台优势1. 150+CDX模型细胞系资源
2. PDX资源库覆盖多个KRAS突变癌种
3. 稳定的试验体系和充足的数据
关于集萃药康江苏集萃药康生物科技股份有限公司(GemPharmatech Co.Itd)成立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术,为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
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