长效生长激素市场战火重燃，全球首支产品独家优势何以为继？
金赛儿童健康2024年04月19日 10:05吉林17人
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选对技术，需要战略性眼光；斩难关，需要屡败屡战的坚韧；让价值无可替代，需要扎实的积累。什么样的企业能在艰难期打造有临床价值的创新产品？首支PEG化长效生长激素的故事，就是一种答案。
20年前，当看到公司用自己差不多一年半的工资，从国外堪堪买回5g的聚乙二醇(PEG)，以作为研发长效生长激素的原材料时，金赛药业原核工艺部负责人王俊才不免感叹：太金贵了！
但没办法，当时国内没有一家公司有能力生产PEG，唯一的途径是从国外极少的生产商处购买。王俊才至今也忘不了：“1gPEG的价格约为3200元，我那时1个月工资才1000多块钱。每次做实验，都十分谨慎，称量都是毫克计。”
拿着这昂贵又稀缺的原材料，金赛要做鲜少企业愿意做、能做成的事——自研出全球第一支PEG化长效重组人生长激素。
这注定是条艰险、孤独的道路。2002年专利阻击战，2004年临床I期，2006年陆续进入临床II、III期，2009年起长达4、5年艰难的审评及GMP核查过程……12年曲折岁月，嵌进整个研发团队一生。
终在2014年，金赛上市了全球首创PEG化长效生长激素金赛增，用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢（GHD），结束了60年来生长激素需每天注射一次的历史，开启了生长激素周治疗时代。“12年磨一剑”，这是最好的注解。近10年，纵使有不少药企纷纷参与到研发中来，金赛的长效生长激素所在的市场仍无任何竞品上市。2024年，国产长效生长激素研发竞争态势变得相当激烈，但仍唯独它，具备长时间的安全性临床研究，拥有10年注册临床、10年真实世界数据以及超10万例中国患儿临床应用的独家优势。
作为生长激素的赛道引领者，金赛接下来要做的，仍如20年前一样：创造趋势。基于未被满足的临床需求，不断拓宽产品应用的边界，这也确保了PEG化长效生长激素的价值不可替代、可长期持续。
选择PEG技术后的12年
金赛药业成立之初的金磊
金赛创始人金磊，20年前决定战略性研发长效生长激素时，具备了两大前提优势。一是，长效生长激素已在国际上有了理论基础，而金磊用数年时间“吃透”了生长激素研究，其扎实的基本功基础和经验助其成为了开拓者；二是千禧年后PEG开始逐渐成为蛋白质长效化主流技术，FDA已验证其技术可行性。
但在当时的国内，选择PEG来研发长效生长激素，仍是一场巨大的冒险。
全球上市的PEG修饰药物当时能用一只手数过来，且基本都是在2010年后才陆续上市，在此之前算是空白。“当时，国内还没有人进行PEG化药物修饰技术研究，我们是第一家。同时我们还是国际上第一家试做生物大分子长效制剂的企业。”王俊才回忆道。
这意味着，PEG这一原材料是稀缺的，只能依赖进口，价格高昂，且对PEG标准要求很高，必须保证其均匀性和纯度。
尽管起初金赛一次性通过了技术审评，顺利进入到临床试验研究阶段，但这条路还没有成功的应用先例。能否保持较长的浓度，保留生物学活性，以及确保长期使用的安全性，是待解决的研发难点。可以说，这条路走对了是殿堂，走错了，便是深渊。
但金磊及研发团队仍坚定选择了这一路径，原因不止是掌握的技术优势，更是需求使然。短效产品的局限性就摆在那里：儿童需每日注射，但频繁注射会造成心理压力，漏针现象严重，依从性欠佳，治疗效果有的大打折扣。而如果“从众”选择缓释微球作为主流的长效技术，由于技术限制，注射的针头很粗，易让患者非常疼痛，有效性和安全性也都缺乏。曾有海外明星公司沿该技术推出了长效生长激素，但上市没几年便退出市场，且其工艺极其复杂。
而PEG长效生长激素的核心原理是什么？简单来说，通过天然肽键键合方式，将天然结构的生长激素和惰性PEG相连，如同为生长激素加了一层“金钟罩”，大大降低了被肾脏过滤的速度，同时减少蛋白酶降解作用，可更长时间发挥药效。每周注射一次，能达到每天注射治疗的效果。
2004年开始，金赛陆续启动了I到III期的临床试验。在此之前，金赛遇到了首个棘手的问题——专利。与知名MNC间关于PEG化生长激素的专利抗衡，倏然而至。要想“以小胜大”，必须抢占时间，非常懂行，兼具勇气。仔细研究专利法后，金赛最终提供了确切的原始研发资料，证实了在该领域研发时间最早、技术更领先、更具有开创性，打赢了专利战。
但几年后，自2009年迎来首次专家上会会审起，真正漫长而艰难的质控及审评一关，又悄然开始。
“药监局出台了新的政策，增加新药上会评审和生产现场核查。药审中心组织了药学、非临床研究、临床及统计学的专家，对药品的安全性，有效性和质量可控性进行再评价。”王俊才向E药经理人分享道。面对这款全球首创产品，审评又格外严格谨慎。
金赛按要求数次提交了补充材料，期间，“我们完善了质量可控性和产品一致性，以及完善了相关蛋白的分析方法、PEG残留质控方法、PEG修饰度检测方法……很多方法都得突破常规思维，带有很大的挑战性。”王俊才感慨道。
让他印象最深的时间段，是在最后一次补充资料研究期间。那时正值春节，金磊带着整个项目组不舍昼夜地做实验、整理材料，最终终于通过了技术审评和生产现场核查，完成了国内首个PEG修饰药物的分析方法和标准建立。10年的“煎熬”及屡败屡战，王俊才记忆犹新，每一位研发技术人员也都毕生难忘。
60年来，全球生长激素产品需每天注射一次，这对于儿童及背后家庭来说都是种痛苦。而PEG无毒，具有良好的水溶性，可增大生长激素分子量的作用，使肾脏代谢速度变慢，更长时间发挥药效。难得的技术突破，为PEG化长效生长激素提供了莫大的科学及社会价值。
用真实世界数据说话
当时，在医生和患者的认知里，有关长效生长激素的知识几乎是一片空白。上市初期，对于此类一周注射一次的产品，不少医生对此抱有怀疑，甚至不认为中国具备推出全球“首个且唯一一个”创新产品的能力，患者及家庭了解的匮乏更不必多说。
而让市场了解、熟悉和信任的最好方式，是用充分、扎实的临床数据证明长期应用的疗效与安全性。一款药品必须经过至少5年上市后临床验证，才能充分证明安全性，很多药品虽获批上市，但在真实世界应用中因出现严重不良反应而退市。此外，对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。
所以自2014年产品上市起，金赛没有急着去追求商业化成绩，而以大的研发投入和精力放在了IV期真实世界临床及其他适应证的拓展上。
经过10年的积累，至今，金赛的PEG化长效生长激素是国内唯一拥有长达3年及以上安全性临床研究的长效生长激素，也是全球唯一在真实世界中超过10万例临床应用的长效生长激素。试验样本量最为庞大，在全国多地80余家医院展开。且研究人种是中国患儿，唯一具备中国人群长时间的用药经验，另在不良反应和抗体两大指标表现上，也可谓同行最优。
长时间的临床也有力证明了，一方面，PEG技术的确能规避其他主流长效制剂技术一定的缺陷。以蛋白质融合技术为例，多项试验发现，这项技术存在免疫原性、纯化困难等诸多安全隐患，需长期监测尚未发现的细胞毒性等副作用。
另一方面，PEG化长效生长激素的分子量和PEG结构（40 kda ，U型）相较于同类型产品表现更好，且是迄今唯一经长时间临床验证具有良好安全性的经典PEG化技术应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。据悉，半衰期长达32小时，U形PEG形成的空间位阻又可以使药物免疫原性变得极低。
10年注册临床和10年真实世界数据积打下的“基本盘”，让PEG化长效生长激素获得了业内的权威认可，为其打造了差异化的长期竞争优势，其临床突破也可谓是全球重组生长激素研发领域的重大进步。
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