本次AACR24最新公开了RMC-6236的具体结构，关于其临床进展可移步【Pan-KRAS内卷加剧，Revolution计划年内启动III期注册性临床】。本文将简单介绍一下本次的poster，并盘点一下近期公开的Pan-RAS分子胶专利。 RMC-6236具体结构与成药性参数： 
RMC-6236与CypA的共晶（其为依赖于CypA的分子胶）： 
证明其为分子胶的三元复合物的结合形式，以及Pan-RAS关键位点： 
其为Pan-RAS抑制剂（对NRAS、HRAS均有效）： 
关于Pan-RAS或Pan-KRAS的差异可以看这篇【研发前沿|泛RAS抑制剂，新的修罗场?——璎黎、加科思之后，百济也披露PanKRAS项目】下面重点介绍一下近期公开的RMC-6236的follower专利： Roche（中国研发中心）WO2023025832A1：这篇专利其实可以算是G12C抑制剂的衍生，因为Roche选择的参照是RM-018/RM461。在RM461基础上引入F，发现了对G12V一定的活性与成药性提升，基于此改造得到一批化合物，代表性化合物Ex.2。
WO2023232776A1：与上一篇类似的操作，列举代表性实施例： 
WO2024008834A1：正式对标RMC-6236，并以此为阳性对照（WO2022060836A1中化合物A122）。不过改动有些简单，只是在吲哚上引入F，但效果并不好。当然也因为RMC-6236的体外活性过于逆天。 
WO2024017859A1：与上一篇同样的设计思路，也并未PK过阳性对照，列举代表性实施例。 
阿诺医药 WO2024060966A1：阿诺的专利突破选择在吡啶环上引入炔基代替哌嗪环，取得了不错的效果，给人眼前一亮的感觉。代表性结构如下。当然根据RMC-6236专利SAR也可以发现，该部位改动对活性影响很小，但对成药性影响较大。 
明德新药 WO2024067857A1：药明的改造就简单粗暴毫无新意了，最简单的三板斧：六元环改桥环。不过胜在稳定发挥，代表性化合物活性与成药性也很不错。 
最后总结一下，与RMC-6236最接近的4篇专利的最早优先权均很接近。相比而言，阿诺的药物设计与专利突破策略更为占优。罗氏的专利，授权前景堪忧。 
之所以能断定罗氏专利出自中国研发中心是因为其专利优先权号是CN，因此目前所有的RMC-6236 fast follow专利均出自中国。这也能证明，抛开药物设计优秀与否不谈，至少目前国内fast follow速度上，可以说是独步全球了。 当然，RMC-6236在AACR上宣传好多年了，其优秀有目共睹，相信目前公开的这些也只是冰山一角罢了，后续还会有大量专利公开。 最后，抛出一个问题：噻吩和吗啉谁更好？RMC-6236的噻吩改成吗啉会怎样（毕竟阿诺与药明在该基团上都是噻吩，未有改动）？ 
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