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前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其全球疾病负担日益加重。2022年全球流行病学数据显示，前列腺癌新发病例达147万例，位居男性恶性肿瘤发病率第二位；死亡病例40万例，位列男性恶性肿瘤死亡率第五位[1]。
在中国，前列腺癌的疾病负担同样不容乐观，2022年新发病例13.42万例，死亡4.75万例，分别位居男性恶性肿瘤发病率和死亡率第六位和第七位，且呈现持续上升趋势[2]。
值得注意的是，我国前列腺癌的诊疗现状与欧美国家存在显著差异：欧美人群中转移性前列腺癌仅占新发病例的5%-6%，而我国高达54%的患者在初诊时已发生转移[3]，预后较差。特别是进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，真实世界中患者的中位总生存期（OS）不足2年[4]。
雄激素受体（AR）信号通路的持续激活是前列腺癌发生发展的核心机制。新型内分泌治疗药物（NHA）如阿比特龙和恩扎卢胺的应用，显著改善了mCRPC患者的预后[5-8]。然而，随着这些药物在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）阶段的广泛应用[9-11]，NHA治疗线不断前移[12]，导致mCRPC患者面临后续治疗选择有限的困境。
虽然指南推荐的其他标准治疗方案包括多西他赛、PARP抑制剂、镭223、免疫检查点抑制剂等[13]，但考虑到治疗的耐受性、安全性、临床特征匹配度、生物标志物选择性以及治疗可及性等因素，这些方案对大多数mCRPC患者而言并非最优选择。因此，开发新型安全有效的治疗药物成为当前临床实践的迫切需求。
氘恩扎鲁胺（代号HC-1119）作为新一代雄激素受体拮抗剂，是恩扎卢胺的氘代衍生物[14]【图1】。
氘作为氢的稳定非放射性同位素，通过动力学同位素效应可显著改变药物代谢特性。研究表明，氘代药物具有代谢速率降低、半衰期延长的特点，这不仅可能提升药物疗效，还可通过降低给药剂量来提高安全性而不影响治疗效果[15]。
具体而言，氘恩扎鲁胺展现出独特的药代动力学优势：代谢速率显著降低，代谢产物明显减少；在相同血浆暴露量下，脑组织药物浓度较恩扎卢胺更低。这一特性有效降低了恩扎卢胺的中枢神经系统相关不良反应（如癫痫、中枢性疲乏、跌倒等）的发生风险，显著提升了用药安全性。
在抗肿瘤活性方面，氘恩扎鲁胺保持了与恩扎卢胺相当的雄激素受体亲和力和诱导前列腺癌细胞凋亡的能力[16]，且80mg剂量即可达到160mg恩扎卢胺的疗效[14]。这些特征使氘恩扎鲁胺成为一种兼具疗效优势和安全性更好的新型雄激素受体拮抗剂。
HC-1119-04研究作为一项多中心、随机、双盲、对照的III期临床试验，系统评估了氘恩扎鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）在mCRPC患者中的有效性和安全性。该研究于2019年4月至2021年11月期间在全国37家研究中心开展，共纳入417例mCRPC患者，按2：1比例随机分配至ADT联合氘恩扎鲁胺软胶囊组（276例，80mg/天）或ADT联合安慰剂组（141例）。
研究采用研究者评估的无影像学进展生存期（rPFS）作为主要终点，总生存期（OS）为关键次要终点，同时评估盲法独立中心审查（BICR）的rPFS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间、客观缓解率（ORR）、PSA缓解率、PSA进展时间等指标。研究人群平均年龄71岁，所有患者既往均接受过阿比特龙治疗，约68%的患者曾接受多西他赛治疗。研究结果于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布[17]。
研究达到主要终点，结果显示，氘恩扎鲁胺组较对照组显著延长rPFS，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.439-0.770；p=0.0001）。长期rPFS率亦显著改善（12个月：29% vs 6%）。
亚组分析显示，不同年龄、是否合并内脏转移、既往是否接受多西他赛治疗的患者均能从氘恩扎鲁胺治疗中获益。在次要终点方面，氘恩扎鲁胺显著延长至PSA进展时间（TTPP）和至疾病进展时间（TTP），OS呈现获益趋势，校正其他抗肿瘤治疗影响后，OS获益更为显著（HR约为0.65-0.73）。
安全性分析显示，氘恩扎鲁胺总体耐受性良好，治疗相关不良事件（TEAE）发生率与对照组相当（97.1% vs 92.9%）。3级及以上TEAE发生率分别为22.3%和15.0%，其中发生率＞1%的3级及以上TEAE包括贫血（6.6% vs 2.9%）、食欲减退（2.2% vs 0.7%）和高血压（2.2% vs 0.7%）。与恩扎卢胺AFFIRM研究数据[6]相比，氘恩扎鲁胺显著降低了中枢神经系统相关毒性风险（如乏力、眩晕、跌倒等），且在氘恩扎鲁胺开展的全部临床试验中均未观察到癫痫、跌倒、嵴髓压迫等严重不良事件。
基于上述研究证据，氘恩扎鲁胺展现出显著的临床优势：01疗效优势：80mg氘恩扎鲁胺与160mg恩扎卢胺疗效相当，实现了剂量减半而疗效不减的创新突破；02安全性优势：显著降低中枢神经系统相关不良反应风险，解决了恩扎卢胺的安全性隐患；03依从性优势：日剂量减半（氘恩扎鲁胺80mg vs 恩扎卢胺160mg），减轻患者用药负担，提高长期治疗依从性。氘恩扎鲁胺作为我国首个应用氘代技术研发的新型雄激素受体拮抗剂，获得“十三五国家重大新药创制"科技重大专项支持，体现了国家层面对该创新药物研发的高度重视。由本中心牵头开展的这项全国多中心III期临床试验，成功验证了氘恩扎鲁胺在mCRPC治疗中的有效性和安全性，为前列腺癌患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床价值和社会意义。

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